法規(guī)背景

近年國家陸續(xù)頒布了有關(guān)文件,，包括《國務院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）、《國務院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）等規(guī)定,，2017年12月,，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了關(guān)于公開征求《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》意見的通知，并在通知的附件中引入了已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）,。在2018年初,，針對口服固體制劑進行大規(guī)模的仿制藥一致性評價，截止到2018年底,，已經(jīng)有很多口服固體制劑品種通過了仿制藥一致性評價,，之后開始有部分注射劑品種申報一致性評價。

通過一致性評價對藥企來說至關(guān)重要,，短期來說將影響藥品的生產(chǎn)和銷售,，長期來看將嚴重影響企業(yè)的生存和發(fā)展。國家藥監(jiān)局規(guī)定：通過一致性評價的品種,，藥品監(jiān)管部門允許其在說明書和標簽上予以標注,，并將其納入《中國上市藥品目錄集》；對同品種藥品通過一致性評價的藥品生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的,，在藥品集中采購等方面,，原則上不再選用未通過一致性評價的品種。

注射劑一致性評價包括很多項目：工藝驗證,、包材相容性研究,、元素雜質(zhì)和BE試驗等。其中在工藝驗證>滅菌/無菌工藝驗證章節(jié),，提到了以下要求：對于終端滅菌藥品,，至少進行并提交以下驗證報告：……包裝密封性驗證，方法需經(jīng)適當?shù)尿炞C；……對于無菌灌裝產(chǎn)品,，至少進行并提交以下驗證報告：……包材密封性驗證,，方法需經(jīng)適當?shù)尿炞C。

在穩(wěn)定性研究技術(shù)要求章節(jié)中提到了以下要求：穩(wěn)定性考察初期和末期進行無菌檢查,，其他時間點可采用容器密封性替代,。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學驗證,。

面臨挑戰(zhàn)

在工藝驗證環(huán)節(jié),，大多數(shù)國內(nèi)藥企采用的包裝密封性驗證方法是微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍染色法（色水法），這2種方法屬于主觀性測試方法,，測試結(jié)果需要依賴人工肉眼觀察,。它們又是定性的測試方法，很難達到準確定量,，測試結(jié)果需要人為解釋,，受到視覺疲勞、個體差異等因素影響,，測試結(jié)果差異較大,，存在很多假陰性和假陽性的結(jié)果。色水法如果采用紫外可見分光光度計可以進行半定量,，但是很難和漏孔或泄漏率建立關(guān)聯(lián),。因為數(shù)據(jù)無法定量，所以很難實現(xiàn)數(shù)據(jù)的記錄和追溯/溯源,，一旦出現(xiàn)了包裝密封性引起的藥品質(zhì)量問題,，可追溯性差。另外這2種方法操作比較繁瑣,，微生物挑戰(zhàn)法在包裝浸泡前后均需要進行長達3-7天的微生物培養(yǎng),，費時費力。如果使用的是棕色玻璃瓶,，透過棕色玻璃很難辨認顏色,，靈敏度較差。重要的是,，色水法由于方法本身檢測靈敏度較差,，包裝上比較微小的砂眼/針孔/裂縫很難檢出，導致包裝內(nèi)的無菌藥品存在微生物污染或有色液體化學污染的潛在風險,。比較苛刻的挑戰(zhàn)條件可以識別比較微小的漏孔,，但是采用國內(nèi)2010版藥品GMP的微生物挑戰(zhàn)實驗條件，大約只能識別到5μm以上的漏孔,。另外,，粉針注射劑如果直接用色水法檢測,，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了,，往往意味著包裝有大漏,。有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學物質(zhì)，使得色水法失效,。這2種方法還是破壞性的方法,，測試后藥品不能上市銷售，同一包裝測試結(jié)果如有疑問,，很難進行重復檢測,。

微生物挑戰(zhàn)法和色水法被美國藥典USP〈1207〉定義為概率性的測試方法，測試結(jié)果是個概率事件,，不同時間段,、不同的人測試結(jié)果可能存在較大差異，因此,，很難進行方法驗證,。美國藥典USP〈1207〉中指出：針對概率性測試方法，方法驗證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽性樣品,，且整個實驗需經(jīng)周密設(shè)計,，方能確保測試結(jié)果有意義,。否則,，測試結(jié)果沒有太大的意義，測試結(jié)果不能說明任何問題,。相反,，確定性方法（比如真空衰減法），是足夠靈敏的,，可經(jīng)驗證的,，可靠性比較強。

在穩(wěn)定性研究環(huán)節(jié),，目前國內(nèi)大多數(shù)藥企還是用無菌檢查的方式,，但是在一致性評價的征求意見稿中指出：中間時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測,，并進行方法學驗證,。該部分內(nèi)容實際引用自美國FDA 2008年頒發(fā)的一個FDA指南，之所以會提出用物理的容器密封性檢測方法替代無菌檢查,，是因為傳統(tǒng)的無菌檢查檢測的樣品數(shù)量有限,，檢測菌種有限，檢測過程繁瑣,，假陰性和假陽性發(fā)生率高,，而且在實踐中證實如果中間時間點容器中生長了微生物，原因就是容器泄漏引起。

應對策略

上海眾林作為專注于包裝密封性領(lǐng)域的企業(yè),，先后引進真空衰減法,、微電流高壓放電法、激光頂空分析法等多種推薦并認可的*的物理的包裝密封性檢測方法,。除了提供實驗室包裝密封性檢測設(shè)備,、方法驗證工具外，還提供包裝密封性測試+方法驗證,。

上海眾林已幫助國內(nèi)眾多藥企通過美國FDA,、歐盟等認證。并通過提供測試服務和驗證工具等方式,，幫助部分藥企通過注射劑一致性評價,。上海眾林正在與越來越多的藥企合作，在包裝密封性層面推動中國的注射劑一致性評價更好更快地完成,。