藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定及其意義

藥用輔料是指制劑中除活性成分外其他成分的總稱,，其在制劑中的作用包括賦形,、穩(wěn)定,、改善依從性等,，藥用輔料可影響藥物的安全性,、有效性,、穩(wěn)定性,、依從性和經(jīng)濟(jì)價(jià)值,。同時(shí),，有些輔料本身具有一定的生物活性，在《中國藥典》2015年版和美國藥典(USP)中就收載了一些藥輔同源的材料,。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為控制藥用輔料質(zhì)量的重要措施,，對(duì)于確保藥物制劑的性能和安全性具有重要意義。

藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

作為藥用輔料質(zhì)量的重要衡量尺度,，藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在以下幾種情形：輔料企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),、輔料企業(yè)和用戶的協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)、注冊/登記標(biāo)準(zhǔn)和國家標(biāo)準(zhǔn)。

《中國藥典》收載的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)包括凡例,、正文,、通則和技術(shù)要求，為國家標(biāo)準(zhǔn),，具有法律地位,。藥典標(biāo)準(zhǔn)是門檻標(biāo)準(zhǔn)，在我國上市的藥品中使用的同一名稱的藥用輔料都應(yīng)符合藥典標(biāo)準(zhǔn),，如有不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)要求的,，應(yīng)證明其合理性?！吨袊幍洹份o料標(biāo)準(zhǔn)正文的起草是基于國內(nèi)已有藥用輔料的使用情況,、供應(yīng)現(xiàn)狀或生產(chǎn)水平而修訂的,?！吨袊幍洹份o料標(biāo)準(zhǔn)以嚴(yán)謹(jǐn)為根本，順應(yīng)醫(yī)學(xué)發(fā)展,、分析技術(shù)發(fā)展和工業(yè)發(fā)展需要,，標(biāo)準(zhǔn)水平不斷提高。例如,，滑石粉作為重要的藥用輔料,，其中的石棉殘留是一類致癌物質(zhì)，《中國藥典》2015年版中增加了石棉的檢測,，對(duì)于保護(hù)患者具有重要意義,。另一個(gè)重要的例子是聚山梨酯80(供注射用)，規(guī)定油酸的比例不得低于98%,，純度很高,，對(duì)于注射給藥的安全性具有重要意義。

注冊/登記標(biāo)準(zhǔn)是藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)在藥品行政管理部門登記的有效期標(biāo)準(zhǔn)(上為復(fù)測標(biāo)準(zhǔn)),，是保證監(jiān)管機(jī)構(gòu)確認(rèn)其質(zhì)量的重要文件,。不同企業(yè)的注冊/登記標(biāo)準(zhǔn)可能有差別，一般情況下符合注冊/登記標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品均應(yīng)符合《中國藥典》現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn),。例如,，不同供應(yīng)商的乳糖注冊/登記標(biāo)準(zhǔn)有一定的差別，但一水乳糖必須符合《中國藥典》2015年版的乳糖標(biāo)準(zhǔn),。

供應(yīng)商和用戶的協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)是生產(chǎn)企業(yè)為滿足用戶需求定制的輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，往往在注冊/登記標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加了功能相關(guān)性指標(biāo)(FRCs)。功能相關(guān)性指標(biāo)近年來逐漸被各國藥典考慮收載,，已經(jīng)成為藥用輔料的重要質(zhì)量指標(biāo),。藥輔同源的物質(zhì)作為藥用輔料時(shí)，可以修訂與確保制劑性能的功能相關(guān)性指標(biāo),。

藥用輔料企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是藥用輔料的放行標(biāo)準(zhǔn),，往往是特定輔料的醉高標(biāo)準(zhǔn),。輔料生產(chǎn)企業(yè)通常會(huì)根據(jù)不同的用途、使用要求,，針對(duì)同一輔料制定不同的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),，以滿足不同規(guī)格、不同級(jí)別的需求,。

藥品監(jiān)管部門可以接觸到的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)往往是藥典標(biāo)準(zhǔn)和注冊/登記標(biāo)準(zhǔn),。同一企業(yè)的同一品種如果因規(guī)格的物理特性變化其注冊/登記標(biāo)準(zhǔn)可以采用同一標(biāo)準(zhǔn)，在標(biāo)示中增加分規(guī)格的FRCs的描述,，對(duì)于不同級(jí)別注冊/登記標(biāo)準(zhǔn)往往標(biāo)準(zhǔn)不同,。

藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)涵

藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)謹(jǐn)性應(yīng)遵循深入研究、淺出標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)理念,。

藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)由定義(來源,、制法)、性狀,、鑒別,、檢查、含量測定,、標(biāo)示,、類別、貯藏等組成,。來源,、制法是確定藥用輔料的合法來源的重要方面。藥用輔料合成過程中,，一般不得使用苯,。

鑒別是區(qū)別真?zhèn)蔚闹匾?xiàng)目，鑒別方法應(yīng)具有區(qū)分力,。目前,，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的一個(gè)重要方面就是鑒別項(xiàng)的現(xiàn)代化。例如,，幾乎每種脂肪酸輔料都采用了氣相色譜法測定脂肪酸組成,，并作為鑒別的重要項(xiàng)目。檢查項(xiàng)包括對(duì)藥用輔料的一般特性,、安全性,、功能相關(guān)性檢查。藥用輔料的安全性檢查,，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的來源,、制法、降解情況，研究產(chǎn)品的純度,、有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì),，并在此基礎(chǔ)上建立檢查項(xiàng)目、方法,、限度,。有關(guān)物質(zhì)往往是輔料必然存在的物質(zhì)總稱，例如不同的脂肪酸,，在檢查項(xiàng)中應(yīng)檢查其脂肪酸組成,，根據(jù)使用途徑和生產(chǎn)水平設(shè)定限度，例如油酸和油酸(供注射用)的脂肪酸組成就有不同的要求,。雜質(zhì)的內(nèi)容關(guān)注污染和使假摻雜,，農(nóng)藥殘留、生物毒素,、金屬元素污染是其重要方面,。以金屬元素為例，USP和ICH頒布了金屬元素的要求,，USP廢止了藥用輔料的通則〈1232〉〈1233〉,，頒布了具有強(qiáng)制性的通則〈232〉〈233〉,，盡管ICH要求在關(guān)聯(lián)制劑中總體要求金屬元素的情況,，但協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)中往往會(huì)有約定。出口歐洲的藥用輔料,，往往要求對(duì)農(nóng)藥殘留和生物毒素進(jìn)行檢查,，因此，企業(yè)的放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含此內(nèi)容,。

藥用輔料的功能性指標(biāo)檢查是藥用輔料的*項(xiàng)目,，是保證關(guān)聯(lián)制劑性能的重要方面。目前,，《中國藥典》2015年版通則〈9601〉已經(jīng)制定了不同輔料的功能性指標(biāo)研究指導(dǎo)原則,。

對(duì)于使用途徑風(fēng)險(xiǎn)較高的藥用輔料應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性檢查。例如聚山梨酯80(供注射用),，基于安全性考慮要求檢查脂肪酸組成中油酸的比例在98%以上,，其符合傳統(tǒng)的聚山梨酯80的定義，但安全性檢查具有更高的要求,。

含量測定是確定藥用輔料質(zhì)量的重要方面,，但很多輔料的含量測定較復(fù)雜，因此,，并不是每個(gè)輔料都有含量測定項(xiàng),。

藥用輔料藥典標(biāo)準(zhǔn)的重要性和適用性

我國藥品審評(píng)部門發(fā)布的《藥用輔料登記資料要求(征求意見稿)》對(duì)國內(nèi)外批準(zhǔn)制劑中已有使用歷史的藥用輔料按藥典收載情況進(jìn)行了細(xì)化分類，對(duì)已有藥典標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料可酌情簡化申報(bào)資料。如對(duì)于USP/歐洲藥典(EP)/英國藥典(BP)/日本藥局方(JP)已收載,，但未在國內(nèi)上市制劑中使用的輔料,，以及USP/EP/BP/JP已收載、《中國藥典》未收載的輔料,，登記資料可不提供理化性質(zhì),、生產(chǎn)工藝開發(fā)、雜質(zhì)研究,、功能特性研究,、分析方法驗(yàn)證等內(nèi)容。因此,，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否已收入藥典已被作為判定藥用輔料質(zhì)量一致性,、工藝合理性、檢測方法穩(wěn)定性的重要依據(jù),。

由于存在來源,、制法的差異，要證明是否符合藥典標(biāo)準(zhǔn),，進(jìn)行輔料標(biāo)準(zhǔn)的適用性研究具有重要意義,。

在美國，F(xiàn)DA要求符合USP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料可以直接在藥品制劑中使用,，無須備案,。

在歐洲，對(duì)于已在EP中收載的和藥用輔料可以向歐洲藥品質(zhì)量管理局(EDQM)申請歐洲藥典適用性認(rèn)證(CEP),。CEP是和輔料的一種認(rèn)證程序,，該程序適用于生產(chǎn)的和提取的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)、發(fā)酵生產(chǎn)的非直接基因產(chǎn)品及藥用輔料,，但前提是該物質(zhì)被歐洲藥典所收載,。CEP是、輔料進(jìn)入歐洲市場,，可以被歐洲藥物制劑生產(chǎn)廠家合法使用的不同于歐盟藥品主文件的另一種注冊方式,。如果擬上市藥品中使用的和藥用輔料獲得CEP證書，上市許可申請可直接使用CEP,，審評(píng)當(dāng)局不再對(duì)和藥用輔料的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),；如果上市藥品中使用的取得CEP證書，就可直接用于歐洲藥典協(xié)定公約成員國內(nèi)的藥物制劑生產(chǎn)廠家的藥品生產(chǎn),。

在我國,，《中國藥典》對(duì)藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收載工作起步較晚，藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)的收載量在較長歷史階段始終維持較低水平,。近年來,，隨著藥用輔料的重要性被廣泛認(rèn)同,，我國藥用輔料產(chǎn)業(yè)和藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)研究得到較快發(fā)展。與《中國藥典》2010年版相比,，《中國藥典》2015年版藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)收載量由132種增加至270種,，其中供注射用藥用輔料由3種增加至23種。

藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)

由于在使用上一種輔料可應(yīng)用于若干藥物,，因此,，藥用輔料往往是性的。然而,，不同國家和地區(qū)的藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)不盡相同,，單一藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)往往難以實(shí)現(xiàn)通用性，因此,，這種情況也有可能進(jìn)一步提高藥品研發(fā)成本,、延長藥品研發(fā)周期、延緩藥品上市速度,，甚至?xí)绊懶滤幫缴鲜小?/span>

藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)具有重要意義,。近年來，國家藥典委員會(huì)加強(qiáng)與USP,、EP,、JP等藥典機(jī)構(gòu)的溝通交流，定期組織召開中美藥典論壇,、中歐藥典研討會(huì),、中日藥典專題討論會(huì)等會(huì)議，為中國藥典標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)奠定了良好基礎(chǔ),。未來,，我國還應(yīng)建立專門的藥典標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)溝通部門和機(jī)制，明確工作流程和具體實(shí)施方案,，組織特定議題的雙邊和多邊協(xié)調(diào)會(huì)議，提高藥典標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)效率并推進(jìn)落實(shí),。

藥用輔料藥典標(biāo)準(zhǔn)正文制定的新動(dòng)向

我國藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)正文存在標(biāo)準(zhǔn)缺失,、標(biāo)準(zhǔn)不完善和方法陳舊等問題。因此,，科學(xué)構(gòu)建我國藥用輔料藥典標(biāo)準(zhǔn)體系非常重要,。

增加正文收載?！吨袊幍洹?010年版有132個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)正文,，2015年版收載270個(gè)。然而,，我國有使用歷史的藥用輔料品種數(shù)量超過500個(gè),，收載數(shù)量仍顯不足,。要研制生產(chǎn)出符合制劑性能的制劑，足夠多的藥用輔料品種種類是必需的,，制定輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有利于保證藥品生產(chǎn)企業(yè)有輔料可用,。

藥用輔料正文的現(xiàn)代化是正文新增和修訂工作的重點(diǎn)，其中鑒別項(xiàng)的現(xiàn)代化很重要,，是區(qū)分真?zhèn)蔚闹匾?xiàng)目,。已有的正文中很多采用對(duì)某一官能團(tuán)的化學(xué)鑒別技術(shù)，缺乏專屬性,。隨著色譜技術(shù),、光譜技術(shù)的發(fā)展，紅外,、色譜鑒別技術(shù)已經(jīng)得到應(yīng)用,，然而不少藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)正文仍然為化學(xué)鑒別，因此,，紅外鑒別,、色譜保留時(shí)間鑒別已經(jīng)成為藥用輔料鑒別的重要方法。

在藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)正文中,，新方法的使用得到推廣,，例如核磁共振在檢查聚合物比例、粉末X-衍射用于滑石粉中石棉的檢測等,。

藥用輔料是藥品中的重要成分,，盡管不是活性成分，但對(duì)制劑性能的影響是不言而喻的,。在一定程度上,，藥物制劑中的藥用輔料質(zhì)量(特別是規(guī)格、級(jí)別)是藥品的核心,，在仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)有原研企業(yè)專門定制其輔料,，成為仿制的重要門檻。

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn),，讓業(yè)界充分認(rèn)識(shí)了藥用輔料的意義,，必將推動(dòng)藥用輔料的發(fā)展。合理制定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn),，可有利于保證藥用輔料本身和制劑的安全性,，并使功能性指標(biāo)符合關(guān)聯(lián)制劑的性能。