作為一種的實驗動物，果蠅自上世紀以來多次用于經(jīng)典遺傳學實驗,。不過,，它的用途可不僅于此。近日,，研究團隊建立了一種果蠅模型,，為結(jié)直腸癌患者開發(fā)個性化療法,。

    具體來說,，研究人員對患者腫瘤進行基因組分析，確定了9個關鍵的驅(qū)動基因,，然后改變了這些基因在果蠅上的直系同源物,，并在果蠅模型上開展大規(guī)模篩選，發(fā)現(xiàn)trametinib和 zoledronate的組合可作為癌癥治療的一種選擇,。

    為了對結(jié)直腸癌患者的腫瘤基因組進行全面分析,，研究人員從原發(fā)性腫瘤標本和患者血液中提取出DNA。然后,，他們開展了全外顯子組分析,、拷貝數(shù)分析（CNA）以及Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel分析（賽默飛），在腫瘤中發(fā)現(xiàn)了132個體細胞變異和965個稀有的生殖系變異,。

    之后,，研究人員將重點放在反復突變的癌癥驅(qū)動基因及調(diào)控癌癥相關信號通路的基因。全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)了致癌的KRAS（G13A）突變,，結(jié)直腸癌驅(qū)動基因APC,、TP53和FBXW7的突變，以及TGFBR2生殖系錯義突變,。他們還發(fā)現(xiàn)了SMARCA4,、FAT4和MAPK13基因中的體細胞突變以及 CDH1基因中的雜合性突變,。

    研究人員接下來利用GAL4/UAS表達系統(tǒng)來改變果蠅后腸中這九個基因的直系同源物。他們將轉(zhuǎn)基因克隆在UAS啟動子的下游,，這種啟動子由GAL4轉(zhuǎn)錄因子激活,。為了讓轉(zhuǎn)基因在后腸中特異性表達，他們讓含有UAS-轉(zhuǎn)基因的果蠅與在后腸中表達GAL4的果蠅雜交,。

    在藥物篩選的過程中,，研究人員建立了一個自定義藥物庫，其中含有美國FDA批準的各種藥物,，包括121種適用于癌癥的藥物以及具有抗腫瘤作用的非癌癥適應癥的藥物,。通過果蠅上的大規(guī)模篩選，研究人員確定trametinib和zoledronate為潛在的治療組合,。

    他們隨后開始對癌癥患者進行治療,，每天兩次口服trametinib，每四周靜脈注射一次zoledronate,。他們發(fā)現(xiàn)目標和非目標病灶顯示出強烈的局部反應,，11個月內(nèi)腫瘤負荷下降45%。

       他們專注于那些癌癥驅(qū)動基因以及與癌癥明確相關的基因中的變異,，不過,，他們的標準并不一定完整，仍然存在大量的候選變異,。因此,，未來有望生成更精細的模型，以便捕獲腫瘤基因組景觀的復雜性,。

    與其他動物模型相比,，研究人員認為果蠅模型更快速、更經(jīng)濟,。“果蠅的優(yōu)勢在于能改變單個組織中的大量基因,，篩選大量的藥物和藥物組合，而且效力和毒性的讀數(shù)簡單,。”