【OPRD2018綜述】連續(xù)流化學(xué)在API藥物合成中的應(yīng)用—近期patent中的亮點（一）

近期，Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回顧了2016年和2017年文獻(xiàn)中披露的使用至少一個連續(xù)流步驟的已批準(zhǔn)藥物的合成路徑,。將相關(guān)內(nèi)容整理為綜述發(fā)表在了期刊《Org. Process Res. Dev》（Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13）上，其文章主要提及了七個藥物,，不同公司利用流動化學(xué)技術(shù)對各個藥物的合成方法進(jìn)了改造，并都取得了不錯的效果,。具體內(nèi)容如下,。

1、Rempex 制藥公司采用流動化學(xué)實現(xiàn)vaborbactam（治療復(fù)雜的細(xì)菌性尿路感染）連續(xù)合成（提升非對映立體選擇性,，純度,，回收率和產(chǎn)率）

Rempex 制藥公司（現(xiàn)已被Medicines公司收購）于2015年發(fā)現(xiàn)了vaborbactam并提出了vaborbactam的合成路線（圖1）^[1],，經(jīng)過FDA的批注，目前vaborbactam作為美羅培南的聯(lián)合用藥用于治療復(fù)雜的細(xì)菌性尿路感染,。

vaborbactam的合成路線主要有六步,。由脂肪酶催化1的消旋體得到1；銥催化1與頻那醇硼酸酯反應(yīng)生成硼酸酯2,；并將其轉(zhuǎn)化為蒎烷二醇硼酸酯3,；在95 ~ 100℃的溫度下，進(jìn)行了3的Matteson homologation,，立體選擇性地插入了一個CHCl基團(tuán),，得到85/15的非對映體混合物；之后用LiHMDS對氯進(jìn)行親核置換,，得到硅胺5,；再與2-噻吩乙酸反應(yīng)得到6；隨后鹽酸對硅基的去保護(hù),，形成了環(huán)硼酸鹽,，同時維持住了維持了85/15的非對映體比。后通過兩相水/ 乙酸乙酯體系的結(jié)晶,，即可將vaborbactam純度提升,。

圖1  aborbactam的合成路線

Matteson homologation包括兩個步驟:低溫形成硼酸鹽絡(luò)合物，同時進(jìn)行氯的立體選擇性置換,。這種重排通常是由路易斯酸介導(dǎo)的,，使用ZnCl2通常可以提高非對映選擇性,，其可以在過渡態(tài)發(fā)生螯合作用,。機(jī)理見下圖（圖2）。

圖2 Matteson homologation的反應(yīng)機(jī)理

流動化學(xué)的應(yīng)用（圖3）

在1號反應(yīng)管中,，n-BuLi的庚烷溶液與THF混合冷卻至- 60℃,。（為了防止n-BuLi在低溫下析出，有必要使用THF作為共溶劑）,。1號反應(yīng)管的出口直接進(jìn)入2號反應(yīng)管，在THF中引入二氯甲烷,，形成39%的LiCHCl2溶液,。2號反應(yīng)管的出口直接流入3號反應(yīng)管，加入29%的化合物3的溶液（溶劑為庚烷/THF=1:10）,。然后將3號反應(yīng)管出口直接通入20℃,，濃度為0.7 M 的ZnCl2的THF溶液中進(jìn)行淬滅。雖然ZnCl2淬滅也可以在流動中進(jìn)行,，但流動處理的產(chǎn)率比分批處理低,，且變化較大,。

圖3  流動化學(xué)中的Matteson homologation

之后的分離是通過批處理進(jìn)行的。淬滅后的溶液先用濃度為1M HCl的水溶液洗,，再用碳酸氫鹽洗和水洗,，然后將有機(jī)層濃縮成油狀物，直接進(jìn)行下一步使用,。該patent共完成12個GMP批次,，平均產(chǎn)率89%，共生產(chǎn)880公斤化合物4,。除了相對于批量生產(chǎn)模式有顯著的生產(chǎn)力提高外,，連續(xù)過程還提供了更好的非對映選擇性(95:5 vs 85:15)、產(chǎn)率(91% vs 75%)和重現(xiàn)性,。當(dāng)反應(yīng)在流動中進(jìn)行時,，目前提高選擇性的機(jī)制還不明提，但可能是由于改進(jìn)了混合和溫度控制,。

2,、優(yōu)時比集團(tuán)采用流動化學(xué)實現(xiàn)布瓦西坦抗癲癇藥物的連續(xù)合成（更小的占地面積、更高的得率,，大大提高產(chǎn)量）

Brivaracetam以商品名Briviact銷售,，由優(yōu)時比集團(tuán)研發(fā)，在2016年初在歐洲和美國被批準(zhǔn)上市,，作為治療癲癇患者部分發(fā)作性癲癇的輔助療法,。

其合成路線如下（圖4）：戊醛(7)與乙醛酸(8)在嗎啉的催化作用下在水/庚烷兩相體系中發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)二異丙基醚后處理和濃縮后,，得到液狀的呋喃酮10,，收率96%；之后是三步一鍋法,，10與11在5℃,，異丙醇作溶劑的條件下形成亞胺，之后后加入NaBH4和氨氣還原生成的亞胺,，再加入HOAc,，加熱至50℃反應(yīng)16 h，生成內(nèi)酰胺12,，之后以異丙酸/庚烷體系結(jié)晶得純品,，三步總收率88%；后則是用Pd/C加氫雙鍵得到了將近1:1的布瓦西坦和它的非對映體13的混合物,。采用多柱連續(xù)色譜法(MCC)分離非對映體,，并從異丙酸中結(jié)晶，得純品,。

圖4 Brivaracetam的合成路線

流動化學(xué)的應(yīng)用（化合物7-化合物12）

步,，將戊醛(7)(1.2 equiv)和乙醛酸(8)(1.0 equiv)在180 ℃條件下連續(xù)引入反應(yīng)器中,，停留時間為5 min（無催化劑，無溶劑）,。采用水,、正庚烷、異丙酸依次淬滅,，分離出粗呋喃酮10（收率88%）,，其中也含有少量的9E（5-9%）。

第二步（圖5）,，(S)-2-氨基丁酰胺(11)(1.0 equiv) 的乙醇溶液和呋喃酮10 (1.2 equiv)分別流入1號反應(yīng)管,，反應(yīng)溫度為40℃，停留時間為5分鐘,。該反應(yīng)器的產(chǎn)物被送入連續(xù)攪拌釜式反應(yīng)器(CSTR),，連續(xù)加入NaBH4 (0.4 equiv)和氨，反應(yīng)溫度為40℃,，停留時間為10 min,。然后將該反應(yīng)器的出口與HOAc (2.55 equiv)一起送入3號反應(yīng)管中，在105℃下停留9 min,，使內(nèi)酰胺12的收率達(dá)到96%

第三步,，加氫步驟中采用了四個CSTR。個反應(yīng)器在水中加入10%的檸檬酸和5%的Pd/C,，于20 bar氫氣壓力下,，加熱至60℃。在1號反應(yīng)器中連續(xù)加入12的20%水溶液和10%檸檬酸,。該反應(yīng)器在40 min時達(dá)到穩(wěn)態(tài),，轉(zhuǎn)化率為50%，非對映體產(chǎn)物的比例為80/ 20,。然后在H2壓力下,，以平衡原料流入的速度，將混合物送入同樣含有催化劑和檸檬酸的2號反應(yīng)堆,。依次進(jìn)行,。在第4個反應(yīng)器中，非對映體的比例為80/20,，典型的轉(zhuǎn)化率為99%,。

圖5 化合物12的連續(xù)流合成

3、SARcode公司采用荷蘭Chemtrix的3D打印連續(xù)反應(yīng)器實現(xiàn)利菲斯特眼科治療藥物連續(xù)合成（利用低溫反應(yīng)器提升收率,，純度，再生產(chǎn)力）

Lifitegrast(商標(biāo)名Xiidra)是一種眼科治療藥物,，由SARcode公司研發(fā),，于2016年7月在美國獲得批準(zhǔn),，用于治療干眼癥的癥狀和體征?；衔?5（圖6）作為利菲斯特的重要合成片段,，其合成路徑中的后一步反應(yīng)（化合物20-化合物15），在批量模式下難以進(jìn)行放大,，放大后的產(chǎn)率較低,，并形成焦油物質(zhì)。

圖6化合物15的合成路線

流動化學(xué)的應(yīng)用（化合物20-化合物15）

將化合物20和TMEDA溶解在THF中,，在個反應(yīng)器中冷卻至-78 C,，然后引入2號反應(yīng)器，在-78 C與2.5 M n-BuLi反應(yīng)生成陰離子,。該混合物流入到第三個反應(yīng)器中,，在那里引入氣態(tài)CO2來誘導(dǎo)陰離子部進(jìn)行羧基化。用2 equiv HCl淬滅,，再用乙酸乙酯萃取水相,，回收溶劑，得到羧酸15,。

圖7 流動化學(xué)中化合物15的合成

4,、克唑替尼（治療ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌）的連續(xù)化生產(chǎn)（提升產(chǎn)率，吞吐量,，提高過程強(qiáng)度控制）

克唑替尼(商品名Xalkori)是一種ALK抑制劑,，用于治療ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。FDA于2011年批準(zhǔn)了克唑替尼上市,?？诉蛱婺嵊腥舾蓷l合成路線。在近期的一篇中國patent文章中,，基于下述路線（圖8）,，提出了對片段化合物28a的連續(xù)流合成。

圖8 克唑替尼的合成路線

流動化學(xué)的應(yīng)用（化合物26-化合物28a）

描述了400 g的規(guī)模的連續(xù)流反應(yīng),，甲磺酸酯26溶于含有數(shù)量不詳?shù)募姿岬腡HF中,。4-溴吡唑和叔丁醇鉀溶于THF中。兩種溶液于50-60℃混合于盤管反應(yīng)器中,，停留時間均為1-10 min,。反應(yīng)器出口出處用水淬滅，乙酸乙酯萃取,，濃縮成油狀物,，可以以80-90%產(chǎn)率，93%的純度得到27a。產(chǎn)物直接用于下一步流動化學(xué)反應(yīng),。將27a和1.5 equiv (i-PrO)3B溶解在THF中,，與2.5 M n-BuLi的庚烷溶液，在25 ~ 35℃,，分別連續(xù)加料至管式反應(yīng)器中,，停留時間為1-10 min。出口處用水淬滅,，用HCl將pH調(diào)整到pH 3 ~ 5,，用乙酸乙酯萃之，進(jìn)行濃縮,，得到純度為93%的粗品28a,。經(jīng)過MTBE/EtOAc重結(jié)晶，產(chǎn)物純度提升至99%,，收率為83%,。

本文章較長，敬請期待《【OPRD2018綜述】連續(xù)流化學(xué)在API藥物合成中的應(yīng)用—近期patent中的亮點（二）》分享,。

公司簡介：

深圳市一正科技有限公司,，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應(yīng)器）、英國AM公司（連續(xù)多級攪拌反應(yīng)器,、催化加氫系統(tǒng),、連續(xù)結(jié)晶器）、德國CINC（連續(xù)離心萃取器）在中國區(qū)代理商和技術(shù)服務(wù)商,，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成,、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶,、在線過濾干燥,、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復(fù)旦大學(xué),、南京大學(xué),、中山大學(xué)、華東理工大學(xué),、南京工業(yè)大學(xué),、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實驗室,，致力于推動連續(xù)流工藝在有機(jī)合成,、精細(xì)化工、制藥行業(yè),、能源材料,、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用,，合作實驗室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作,，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色,、安全、快速,、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州,、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡稱“工業(yè)化技術(shù)中心”）,，旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗,、工業(yè)化驗證,、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè),、化工類企業(yè)提供專業(yè),、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務(wù)方案。