作者：Paris    編輯：Carrie

帕金森病是由英國(guó)內(nèi)科醫(yī)生James Parkinson發(fā)現(xiàn)的,。1817年,，他在《震顫麻痹》（An Essay on the Shaking Palsy）一書中首先描述了帕金森病人的癥狀,，包括靜止性震顫,、行動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直和姿態(tài)步履障礙等,。為了表彰James Parkinson的貢獻(xiàn),，歐洲帕金森病聯(lián)合會(huì)將帕金森的生日4月11日定為“世界帕金森病日”。目前,，已有超過(guò)500萬(wàn)帕金森病患者,，而幾乎一半都在中國(guó)。

研究人員不僅致力于新藥的開(kāi)發(fā),，同時(shí)也不斷從現(xiàn)有的藥物中尋找突破點(diǎn),，畢竟相對(duì)而言，已臨床批準(zhǔn)的藥物更具有可靠的安全性,。大量流行病學(xué)研究顯示降壓藥與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)降低之間可能存在相關(guān)性,，但在該研究中，研究人員已經(jīng)證明非洛地平在幾種神經(jīng)退行性疾病中通過(guò)誘導(dǎo)自噬來(lái)降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),。

自噬在PD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用,。自噬是一種細(xì)胞自身降解細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊蛋白的過(guò)程,。在帕金森患者中，這種機(jī)制受損導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白積累,，從而對(duì)大腦中的神經(jīng)細(xì)胞造成不可逆的損害,。

由David Rubinsztein教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組使用經(jīng)過(guò)基因改造的小鼠來(lái)表達(dá)導(dǎo)致帕金森病的突變，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類和動(dòng)物神經(jīng)元細(xì)胞上對(duì)超過(guò)1100種已被批準(zhǔn)治療帕金森以外其他疾病的藥物化合物進(jìn)行測(cè)試,，尋找能夠誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行自噬從而清除錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的化合物,。

研究結(jié)果顯示，一種常用來(lái)降壓的藥物——非洛地平對(duì)帕金森的發(fā)生具有積極的預(yù)防作用,，可有效減少帕金森病突變小鼠錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積聚,，經(jīng)該藥物處理的動(dòng)物也表現(xiàn)出較少的疾病跡象。

在小鼠體內(nèi)給予非洛地平的濃度接近于人體中的濃度,，誘導(dǎo)自噬并降低神經(jīng)毒性蛋白的水平,，如A53Tα-突觸核蛋白。這些數(shù)據(jù)表明,，這種藥物可能對(duì)患有適當(dāng)神經(jīng)退行性疾病的人有效,，這些疾病可通過(guò)自噬誘導(dǎo)得到改善。

用不同劑量非洛地平治療導(dǎo)致自體溶酶體和大腦皮質(zhì)中總囊泡數(shù)變化

在本次研究過(guò)程中,， Rubinsztein教授及其同事通過(guò)在小鼠皮膚下使用微型泵控制藥物濃度,，數(shù)據(jù)表明，在人類血漿濃度下,，非洛地平可以誘導(dǎo)小鼠大腦中的自噬,，并清除易聚集的致病蛋白。此外,，非洛地平還可改善A53Tα-突觸核蛋白小鼠模型中的疾病和神經(jīng)變性的跡象,。

雖然我們熱衷于在神經(jīng)退行性疾病患者或有此類疾病風(fēng)險(xiǎn)的人（例如，亨廷頓病突變的癥狀前攜帶者）中進(jìn)行檢測(cè),，但需要考慮其副作用和劑量,，特別是在老年患者中，藥物清除得更慢,?？傊@是項(xiàng)證明批準(zhǔn)的藥物濃度與人類患者相似,，可以誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物大腦自噬的研究,，以及項(xiàng)表明在這種條件下批準(zhǔn)的藥物可以改善神經(jīng)退行性疾病的研究。這些數(shù)據(jù)支持在患有適當(dāng)神經(jīng)退行性疾病的人體中進(jìn)行測(cè)試,。實(shí)際上,，當(dāng)藥物安全且耐受性良好時(shí)，旨在延遲疾病發(fā)作的預(yù)防性治療的可能性也成為一種選擇,。

我們?cè)趯ふ液烷_(kāi)發(fā)治療PD的新療法方面已經(jīng)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步,，多個(gè)候選藥物正在進(jìn)入臨床研究，它們具有改變疾病進(jìn)程的潛力,。雖然PD的病理發(fā)生機(jī)制還沒(méi)有得到*澄清,，但是隨著更好的疾病生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)發(fā)更好的PD療法擁有廣闊的前景,。

參考文獻(xiàn)

Farah H. Siddiqi, Fiona M. Menzies Felodipine induces autophagy in mouse brains with pharmacokinetics amenable to repurposing