自然科學研究機構  分子科學研究所  生命、復合體分子科學研究領域  復合體催化劑研究部門 濱坂剛

◆前言

　　使用過渡金屬催化有機反應,，是合成各種有機化合物的有效方法,。特別是用鈀催化劑實現(xiàn)碳-碳成鍵反應，現(xiàn)廣泛應用于實驗室甚至是化學工業(yè)的反應過程中^1）,。另一方面,，在這些反應中，為了能高效獲得目標分子,，科學家們普遍認為有必要加入百分之幾的鈀,。但是，鈀混入產物中會成為問題,。特別是合成醫(yī)藥品或者有機功能材料等,，要求產物中不能混入過渡金屬，去除這些過渡金屬要花費大量成本（例如如果要遵從ICH-Q3D指導方針^2）的話,，內服藥中鈀含量的上限僅為10ppm）,。而且，由于鈀的克拉克值不高,，未來也有可能出現(xiàn)資源枯竭等問題,。為了解決這些問題,，使用低于ppm數量級且超高效催化劑的研發(fā)備受矚目^3）,。

　　鉗形配合物是一種高效配合物催化劑^4）。我們以溝呂木-赫克反應和鈴木-宮浦反應作為模型反應來評估它的催化活性,。圖1中展示了能有效地催化溝呂木-赫克反應的具有代表性的鉗配合物催化劑^5）,。我們對高效率配合物催化劑的研發(fā)很感興趣，在開展鉗形配合物催化劑的研究時,，我們發(fā)現(xiàn)了擁有1,10−鄰菲咯啉結構的鈀NNC-鉗形配合物（圖2：DPP-NNC Pd）在烯丙基乙酸衍生物和有機硼酸化合物的作用下,，能超高效率催化烯丙基位酰化反應^6）,。2013年東京大學理學研究系的鹽谷教授的團隊公開了DPP-NNC Pd的合成方法^7）,，且通過X光結晶結構分析等手段明確了DPP-NNC Pd的構造，但他們還未對DPP-NNC Pd催化功能進行研究,。本文將會為大家介紹使用了DPP-NNC Pd作為催化劑后超高效率催化烯丙基位?；磻?/span>

◆DPP-NNC Pd的合成

　　在開始進行催化劑功能研究時,，我們決定先合成大量的DPP-NNC Pd,。進一步改良了鹽谷教授團隊的合成法后,，我們成功合成出了10g左右的DPP-NNC Pd（圖2）。合成的具體方法如下,，將2,9-二苯基-1,10-鄰菲咯啉和雙（乙腈）氯化鈀（ll）加入甲苯-甲醇混合溶劑中,，在室溫下攪拌30分鐘后再加熱至50℃攪拌6個小時，后進行過濾就能得到10.05g目標配合物,，回收率高達97%,。這個復合體在空氣中性質穩(wěn)定，實驗操作也很容易進行,。

圖1 具有代表性的鈀鉗形配合物

圖2 DPP-NNC Pd的合成

◆烯丙基位?；磻号浜衔锎呋瘎┘叭軇┭芯?/span>

　　由乙酸烯丙酯和有機硼酸化合物產生的烯丙基位酰化反應,，是催化性碳-碳成鍵反應的一種,。研究人員普遍認為，在進行這個反應時為了得到目標產物,，催化劑劑量必須超過1mol%,，使用低于ppm數量級的催化劑劑量來進行這個反應的例子很少^9）。但我們發(fā)現(xiàn),，在催化劑劑量低于ppm數量級時,，DPP-NNC Pd 能使烯丙基位酰化反應有效進行,。本節(jié)中將探討使用DPP-NNC Pd作為催化劑時烯丙基位?；磻臈l件。

使用0.1mol%劑量的DPP-NNC Pd,，在50℃的甲醇中進行肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉的反應時,，反應在1小時內完成，能得到目標生成物3aa,，分離產率91%（表1,，entry1）。得到這個結果后,，考慮到在這個催化劑系中催化劑劑量有可能可以更進一步地減少,，我們又嘗試進行了將催化劑劑量減少至1mol ppm(0.0001mol%)的反應。這次反應條件和催化劑劑量為0.1mol%時一樣,，反應在50℃的甲醇中進行,，反應開始24小時后原料被*消耗，得到3aa,，分離產率87%（entry2）,。這個反應的原料使用了10mmol乙酸烯丙酯來進行，顯示出這個催化劑體系可在比較大規(guī)模的反應中進行的杰出性能,。另外在無添加催化劑的情況下反應不能進行（entry3）,。在對溶劑進行研究時,，我們還證實了在THF或者水中反應能進行到70%左右（entries4 and 5）。但是,，在DMF,、四氯乙烷和甲苯中反應不能進行（entries6-9）。因此,，適合進行本反應的溶劑是甲醇,。

　　我們嘗試進一步減少催化劑劑量，結果發(fā)現(xiàn)催化劑劑量為1mol ppb（0.0000001mol%）時反應也能進行（圖3）,。反應時間24小時時收率為27%,，催化劑轉化數（TON）為270,000,000次，催化劑轉化頻率（TOF）為11,250,000h-1,。再把反應時間延長至96小時,，則收率升到50%，TON達到500,000,000次,。據我們所知,，這個催化劑轉化數是烯丙基位酰化反應的世界··高紀錄,。

　　關于和DPP-NNC Pd一樣擁有1,10−鄰菲咯啉結構的配合物,，我們對其催化劑活性也進行了研究。在使用配合物（4-6）進行1,10−鄰菲咯啉,、2-苯基-1,10−鄰菲咯啉和2,9-二甲基-1,10−鄰菲咯啉作為配體的反應時,，分別能得到收率16%（TON=160，000）,，45%（TON=450,000）以及56%（TON=560,000）的目標化合物,。我們認為空間位阻會影響催化劑活性。另一方面,，在同樣的反應條件下,，使用DPP-NNC Pd作為催化劑時TON達到270,000,000次,，比使用配合物4-6作為催化劑時的TON值大了3位數,，表明鉗形構造的配合物反應時有更高的活性。

表1 肉桂酸乙酯和四苯基硼酸鈉的反應

圖3 使用了1mol ppb的DPP-NNC Pd催化的烯丙基位?；磻?/span>

◆烯丙基位?；磻旱孜锿ㄓ眯?/span>

　　我們還進行了使用這個催化劑體系的底物通用性的研究（圖4）。反應規(guī)模為10mmol乙酸烯丙酯衍生物（1）,、20mmol四苯基硼酸鈉（2）,，并使用1mol ppm的DPP-NNC Pd作催化劑，在50℃的甲醇中進行,。擁有供電子基（MeO,、Me,、tBu、Ph）及吸電子基（CF3,、NO2,、C(O)Me、COOMe）的肉桂酸乙酯衍生物和四苯基硼酸鈉的反應,，能得到目的?；晌铮?ba-3ia），分離收率為77-95%,。DPP-NNC Pd也能有效地催化擁有萘基的乙酸烯丙酯衍生物（1j）,、立體且龐大的2-甲基及2-甲氯基置換肉桂酸乙酯的反應（1k和1l）。1mol ppm的催化劑劑量也能使肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉（2b-d）的反應有效地進行,，并且能得到?；晌?ab-ad，收率59-84%,。此外我們還研究了缺乏反應性的脂肪族置換乙酸烯丙酯衍生物（1m-q）,。進行直鏈脂肪族烷基（1m）、分支狀脂肪族烷基 （1n）,、環(huán)狀脂肪族烷基（1o）置換乙酸烯丙酯和四苯基硼酸鈉（2a）的反應,，能得到對應酰化生成物（3ma-oa）,，收率為71-78%,。同時還證實了乙酸乙烯酯（1p）及乙酸香葉酯（1q）的反應也同樣能有效進行。而且DPP-NNC Pd還能有效催化2級乙酸烯丙酯衍生物（1r及1s）和2a的反應,。上述的研究顯示了這個催化劑體系具有大范圍的底物通用性,。但很遺憾的是，在同樣的反應條件下,，使用帶吡啶和噻吩的乙酸烯丙酯衍生物作為底物時,，反應幾乎不能進行。

圖4 帶有不同官能團的乙酸烯丙酯衍生物和四苯基硼酸鈉的反應

◆預備的反應結構研究

　　為了了解有關使用了DPP-NNC Pd催化的烯丙基位?；磻姆磻獧C制,，我們進行了一些研究。首先,，加入DPP-NNC Pd（1mol ppm）催化分支狀乙酸烯丙酯衍生物（7）和四苯基硼酸鈉（2a）的反應時,，能得到底物是肉桂酸乙酯時相同的生成物（圖5a）。該結果暗示在反應中生成π-烯丙基鈀中間體,。接著,，在進行DPP-NNC Pd和四苯基硼酸鈉（2a）的等量反應時，能得到幾乎定量的苯基化配合物（8）（圖5b）。但DPP-NNC Pd不能和肉桂酸乙酯進行等量反應（圖5c）,。使得到的配合物8和肉桂酸乙酯進行反應,，能得到化合物3aa（圖5d）。還有就是用復合體8作為催化劑,，肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉（2a）的反應進行良好,，能得到3aa，分離收率為93%(圖5e),。根據以上的結果我們推斷,，復合體8是這個烯丙基位酰化反應中的中間體,。

圖5 反應機制研究

◆結語

　　我們發(fā)現(xiàn),，從ppb到ppm數量級的NPP-NNC Pd在溫和的反應條件下，都能*效率地催化各種乙酸烯丙酯衍生物和烯丙基位?；磻?，并以高收率得到對應的酰化生成物,。TON大達到500,000,000次,。所以，本研究顯示了NPP-NNC Pd能*效率地催化烯丙基位?；磻?。

　　同時，我們期待NPP-NNC Pd也能讓其他的催化反應高效地進行?，F(xiàn)在,，這個配合物“對其他催化反應是否適用”“是否能使各種反應在規(guī)定的ppm或者ppb數量級的催化劑劑量下有效進行”的研究還在持續(xù)開展中。

◆謝辭

　　本研究于自然科學研究機構分子科學研究所復合體催化劑研究部門魚住研究室進行,。研究室的主持人魚住泰廣教授在整個研究過程中給予了指導,，對此我們向魚住泰廣教授致以誠摯的謝意。另外還要對櫻井扶美惠博士在我們進行實驗時提供了幫助表示感謝,。

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◆催化劑轉化數

　　是催化劑性能的一個指標，催化劑轉化數相當于生成物的摩爾數或者催化劑的摩爾數,。該數值越高催化劑的效率就越高,。

◆鉗形配合物

　　是一個橋頭位有金屬的2環(huán)形金屬配合物。配合基一般擁有1個陰性配位點（如C）和2個中性配位點（如N,、P,、S）。人們不僅利用鉗形配合物作催化劑,，還試著將其作為功能性有機金屬化合物來使用。

◆超高活性 偶聯(lián)反應用鈀催化劑

DPP-NNC Pd

　　本產品是僅使用數ppm催化劑量就可讓反應進行的高活性偶聯(lián)反應鈀催化劑,。

【參考文獻】

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