1、 如何實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn),？

連續(xù)流動化學技術,，一項顛覆傳統(tǒng)化工的革命性的技術，代表綠色化學自動化的方向,，開啟精細化工新時代,。

持續(xù)性（Sustainability）和綠色化學（Green Chemistry）作為現(xiàn)代工業(yè)發(fā)展的訴求（或驅(qū)動力）,。因此,，實現(xiàn)綠色化學的持續(xù)性需遵循以下原則：

*原子經(jīng)濟反應,，是指將反應原料中的物質(zhì)盡可能多的轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物的化學反應。

相對傳統(tǒng)化工裝置而言,，連續(xù)流動化學是一項革命性的顛覆傳統(tǒng)化工的技術,，它將為醫(yī)藥化工產(chǎn)業(yè)開啟嶄新的精細化時代，為醫(yī)藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級,、提升創(chuàng)新能力,、實現(xiàn)“*、綠色,、可持續(xù)發(fā)展”提供有效的技術手段,。

連續(xù)流微反應器為這一目標提供了一個的工具。連續(xù)流動微反應器具有比表面積大,、傳遞速率高,、接觸時間短、副產(chǎn)物少,、轉(zhuǎn)化率更高,、操作性好、安全性高,、快速直接放大等優(yōu)點,，連續(xù)流反應的各條件（反應物，產(chǎn)物,，副產(chǎn)物,，催化劑，溶劑,，介質(zhì)）微量化,，溫度、壓力等反應條件可進行更調(diào)控,，相比傳統(tǒng)的批量反應（間歇反應）,，在反應放大和優(yōu)化的過程中，具有更高反應效率,，更高重現(xiàn)性和穩(wěn)定性,。且連續(xù)流反應器熱量緩沖需求量低，產(chǎn)量提高,，試劑減少,，自動化程度*，大大節(jié)省人力資源,。與釜式反應相比,，其兩者的主要特征如下表1.1所示,。

表1.1 連續(xù)流動反應器與釜式反應器主要特征對比

2,、應用案例

2.1 鹵代烷疊氮化

鹵代烷疊氮化是一條有效的合成初級伯胺,，苯三唑，和異氰酸鹽的途徑,。但是它具有以下的缺點：

 放熱反應

 產(chǎn)物通常有毒,，而且遇熱不穩(wěn)定

 生成爆炸性中間產(chǎn)物：疊氮物 (CH₂(N₃)₂)¹ 和疊氮酸 (HN₃)

由于生成的這些不穩(wěn)定的疊氮化合物，導致疊氮反應不能廣泛的使用,。但是在連續(xù)流微反應器中,，由于沒有頂端空間，因而避免HN₃（氫疊氮酸）聚集而發(fā)生爆炸的危險,，而且放熱反應產(chǎn)生的的熱量可快速轉(zhuǎn)移,，所以可以安全的執(zhí)行這類危險的反應。

Conrow等使用0.66個當量的（EtOH）烷基底物和0.66個當量的（50:50 aq. EtOH）NaN₃反應,，固定反應時間為30s,，在Chemtrix B.V.公司生產(chǎn)的Labtrix®反應器中探究溫度對反應的影響。

對于傳統(tǒng)的釜式反應,，出于安全性考慮,，不能實現(xiàn)40℃以上的反應，但是對于連續(xù)流反應,，可很容易的實現(xiàn)100℃以上的反應,，如下圖所示：

同時，當以OMS作為衍生物時,，在195℃的條件下,，疊氮化物的產(chǎn)率可達到79mg/h，并且通過水萃取即可達到分析純度,。

2.2 三氟甲基化反應

由于含氟化合物具有特殊的性質(zhì),，使其在生物化學、農(nóng)藥,、新藥物,、功能材料等領域具有很重要的應用價值。在這些含氟化合物中,，三氟甲基化合物占有很大比例,。將三氟甲基引入到有機化合物中,，使目標產(chǎn)物的極性,、偶極矩、穩(wěn)定性和親脂性得到提高,。因此,，目前,，越來越多新藥物以及農(nóng)用化學品中含有部分的三氟甲基，且三氟甲基反應是制備包括三氟甲基化合物或含氟化合物的重要方法,。

Monteiro等人利用Chemtrix B.V.公司的Labtrix®連續(xù)流動反應器執(zhí)行一個多氟甲基化反應,，其反應原理如下：

并和傳統(tǒng)的管式反應器相比，研究表明,，在Labtrix反應器中反應0.3s,，即可獲得95%的轉(zhuǎn)化率。相比管式反應器來說,，在相同的停留時間下,，轉(zhuǎn)化率提高了20個百分點；在相同的轉(zhuǎn)化率下,，反應時間縮短了70%,。