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衰老造血干細胞的“生存壓力”

來源:上海恒斐生物科技有限公司   2016年09月02日 14:46  

與衰老伴隨出現(xiàn)的,,是造血干細胞功能的退化,。造血干細胞具有再生造血系統(tǒng)的功能,。由于干細胞老化所引起的細胞應(yīng)激有可能是導(dǎo)致這一功能退化的原因之一,。

組織更新是機體依賴于持久的,、具有自我更新能力的干細胞所進行的一項基礎(chǔ)生理過程。但是,,在機體衰老過程中,,干細胞的功能也會隨之退化。造血干細胞(HSC)可以維持全部血細胞譜系,,它與其它長壽命干細胞一樣,,容易在老化過程中積累DNA損傷。對HSC來說,,這些損傷會降低其再生血細胞的能力,,并增加患白血病等疾病的風險。然而,,到目前為止,,我們還不清楚到底是什么原因造成了這些損傷,這些損傷又是如何引起了HSC的功能退化,。Flach等人的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),,損傷主要是由于細胞應(yīng)激所引起的,而細胞應(yīng)激又是因為低效的DNA復(fù)制導(dǎo)致,。由此,,他們將目光集中在了可能存在的分子缺陷上。

當細胞無法修復(fù)遺傳錯誤時,,就會出現(xiàn)DNA損傷,,這經(jīng)常會在細胞增殖過程中DNA復(fù)制時出現(xiàn)。對小鼠和人而言,,當DNA修復(fù)出現(xiàn)缺陷時,,就會出現(xiàn)衰老加快的情況,這一事實也支持了DNA損傷是造成干細胞功能退化的主要原因之一的理論,。但對于HSC中DNA損傷發(fā)生的原因,,一直以來都存在激烈的爭論,因為有多種因素都可能與之相關(guān):*,,內(nèi)在因素,,例如細胞本身出現(xiàn)的問題,如失去細胞極性,;第二,,外在因素,例如蛋白質(zhì)分泌,,或者HSC周圍的細胞類型的改變,,都會影響衰老HSC所處的環(huán)境。

Flach等人為了研究衰老HSC中DNA損傷的原因和影響,將分離自年輕和年老小鼠骨髓的HSC進行比對,。與年輕細胞相比,,衰老的HSC顯示出功能上的退化,以及DNA損傷的信號,,研究者是通過對γH2AX蛋白進行檢測而獲知的,。當與DNA復(fù)制缺陷(被稱作DNA復(fù)制應(yīng)激)相關(guān)的蛋白質(zhì)增加時,γH2AX就會相伴出現(xiàn),。這些蛋白質(zhì)通過ATR酶促進信號產(chǎn)生,,從而對很多細胞功能進行修飾。

研究者進一步對這一意料之外的結(jié)果進行跟進研究,,他們發(fā)現(xiàn)ATR信號在衰老HSC中會被活化,,再次證明它們會在DNA復(fù)制應(yīng)激狀況下出現(xiàn)。細胞還會在進入以及S期進程中出現(xiàn)延遲,,S期是細胞循環(huán)過程里基因組復(fù)制的階段,。此外,在衰老HSC中,,DNA復(fù)制經(jīng)常出現(xiàn)停滯,,53BP1結(jié)構(gòu)數(shù)目提高,該結(jié)構(gòu)是細胞核內(nèi)染色體斷裂的標記,。

為了探究哪些分子缺陷會導(dǎo)致衰老的HSC中出現(xiàn)的復(fù)制應(yīng)激增強現(xiàn)象,,F(xiàn)lach等人對年輕和衰老HSC中的基因表達譜進行了比對。編碼MCM4和MCM6(MCM蛋白復(fù)合體的兩個組成部分,,該復(fù)合體對DNA正確復(fù)制非常重要)的基因在衰老HSC中的表達比年輕細胞中要低,。

研究者發(fā)現(xiàn),通過實驗敲除年輕HSC中的MCM4和MCM6編碼基因,,會損害細胞功能,。與衰老HSC一樣,這樣構(gòu)建的缺陷細胞在被移植到小鼠中后,,再生造血系統(tǒng)的能力很差,,說明了MCM4和MCM6與復(fù)制應(yīng)激相關(guān),因此在缺乏時,,會引起細胞功能退化,。與此相一致的是,年輕HSC在受到化學物質(zhì)損傷時,,出現(xiàn)復(fù)制應(yīng)激后,,也會引起功能退化。

zui后,,F(xiàn)lach等人還研究了γH2AX為何會在已經(jīng)停止增殖的HSCs中出現(xiàn),,已不再增殖的HSC也就不會經(jīng)歷復(fù)制應(yīng)激了。他們在rDNA基因中發(fā)現(xiàn)了長期存在的損傷信號,rDNA基因包括很多編碼參與組裝核糖體(細胞內(nèi)具有根據(jù)信使RNA合成蛋白質(zhì)功能的細胞器)的組件的基因,。這一點也很容易說得通,,因為rDNA復(fù)制很困難,因此容易出現(xiàn)復(fù)制應(yīng)激,。研究結(jié)果表明,長期存在的細胞損傷與rDNA基因的低表達相關(guān),。由此,,細胞生成的核糖體不足,從而無法產(chǎn)生足夠量的蛋白質(zhì)來維持細胞功能——這一狀態(tài)被稱作核糖體源性應(yīng)激(ribosomal biogenesis stress),。

綜上所述,,F(xiàn)lach等人的研究表明,衰老HSC會經(jīng)歷復(fù)制應(yīng)激以及核糖體源性應(yīng)激,。前者可能會誘發(fā)后者,,而且很明確的是,復(fù)制應(yīng)激至少是部分地導(dǎo)致了衰老HSC再生造血系統(tǒng)功能的衰退(圖1),。這一結(jié)果對醫(yī)學領(lǐng)域具有廣泛的意義,,同時也提出了許多疑問。例如,,復(fù)制應(yīng)激是否會導(dǎo)致其它組織內(nèi)衰老干細胞的功能退化呢,?這一研究中的機制是否同樣適用于人HSC呢?

與衰老伴隨出現(xiàn)的,,是造血干細胞功能的退化,。造血干細胞具有再生造血系統(tǒng)的功能。由于干細胞老化所引起的細胞應(yīng)激有可能是導(dǎo)致這一功能退化的原因之一,。

圖1. 衰老細胞中的復(fù)制應(yīng)激,。a,在年輕造血干細胞(HSC)中,,MCM蛋白復(fù)合體促進DNA復(fù)制,,由此生成DNA新鏈。在另一個進程中,,在基因轉(zhuǎn)錄過程中,,mRNA會移動到核糖體,在那里生成蛋白質(zhì),。這一過程使得HSC可以進行自我更新,,并生成全血細胞系。b,,F(xiàn)lach等報道了他們的研究結(jié)果:衰老HSC內(nèi)的MCM4和MCM6兩種蛋白質(zhì)水平下降,,從而阻止了MCM復(fù)合體的正常工作,從而誘發(fā)DNA復(fù)制應(yīng)激。與復(fù)制應(yīng)激相關(guān)的DNA損傷在衰老HSC中無法被正常修復(fù),,進而導(dǎo)致編碼核糖體組件的基因的異常,,核糖體組裝過程受損,以及蛋白質(zhì)勝成量下降,。所有這些HSC面臨的應(yīng)激狀態(tài)zui終使其生成血細胞系的功能退化,。

由于復(fù)制應(yīng)激是許多腫瘤的發(fā)病原因,有理由猜測HSC中的應(yīng)激會導(dǎo)致基因突變的逐步累積,,而這將導(dǎo)致血液系統(tǒng)與年齡相關(guān)的癌癥,。接下來,可以對核糖體源性應(yīng)激如何致使HSC發(fā)生功能退化進行研究,,另外,,p53腫瘤抑制蛋白是否也參與其中,該蛋白是復(fù)制機核糖體應(yīng)激的感應(yīng)器,。

還有一個問題:如果能夠恢復(fù)MCM4和MCM6的正常水平,,是否可以避免衰老HSC中出現(xiàn)的復(fù)制應(yīng)激甚至功能衰退?如果答案是肯定的,,那么,,闡明MCM基因為何會隨著年齡的增加被抑制表達,應(yīng)該是下一步研究的起點,。在此基礎(chǔ)上,,我們可以建立推遲、預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)由衰老所引起的血液系統(tǒng)再生功能的方法,。

 

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