【研究背景：肝臟再生的“謎題"】

肝臟是人體wei一具有強(qiáng)大再生能力的器官,，即使切除70%,，也能在幾周內(nèi)恢復(fù)如初,。但這一過程如何精準(zhǔn)調(diào)控,？

哪些細(xì)胞和分子在幕后“指揮"？長期以來,，科學(xué)界對肝臟再生的機(jī)制存在爭議,。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,，肝臟中的“干細(xì)胞樣"細(xì)胞（如中央靜脈周圍的zone 3肝細(xì)胞）是再生的主力軍。但最新研究發(fā)現(xiàn),，

中央靜脈附近的肝細(xì)胞通過釋放谷氨酸,，竟然能遠(yuǎn)程“指揮"另一種免疫細(xì)胞——巨噬細(xì)胞，成為肝臟修復(fù)的“核心引擎",。

這項研究由西班牙國立癌癥研究中心團(tuán)隊完成,，成果發(fā)表于《自然》雜志。

【研究方法：基因編輯+代謝追蹤】

為了揭秘肝臟再生的機(jī)制,，研究團(tuán)隊設(shè)計了多組精巧實驗：

1. 基因敲除小鼠：特異性敲除肝細(xì)胞中的URII蛋白（一種調(diào)控谷氨酰胺合成酶GS的分子）,，觀察肝臟再生速度的變化。

2. 單細(xì)胞測序：分析不同區(qū)域肝細(xì)胞的基因表達(dá)特征,，鎖定關(guān)鍵信號通路,。

3. 代謝組學(xué)：追蹤谷氨酸在血液和肝臟中的動態(tài)變化，及其對巨噬細(xì)胞的影響,。

4. 骨髓移植：將高谷氨酸小鼠的骨髓移植到再生能力弱的個體中,，驗證巨噬細(xì)胞的核心作用。

【關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：谷氨酸是再生“加速器"】

1. URII蛋白的“剎車"作用：
       中央靜脈周圍的肝細(xì)胞高表達(dá)URII蛋白,，它能激活谷氨酰胺合成酶（GS）,，將谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。當(dāng)URII被敲除時,，谷氨酸水平飆升,，

2. 肝臟再生速度顯著加快（比正常小鼠快2倍以上）。

3. 巨噬細(xì)胞的“代謝變身"：
       升高的谷氨酸被巨噬細(xì)胞吸收后,，通過代謝產(chǎn)生α-酮戊二酸,，進(jìn)而穩(wěn)定HIF1α蛋白（缺氧誘導(dǎo)因子）。HIF1α像“指揮官"一樣,，

4. 激活巨噬細(xì)胞分泌WNT3信號分子,。

5. YAP1通路啟動肝細(xì)胞增殖：
       WNT3信號作用于肝細(xì)胞，觸發(fā)YAP1蛋白入核,，啟動細(xì)胞增殖程序,。這一過程不依賴經(jīng)典的β-catenin通路，

6. 揭示了全新的再生調(diào)控機(jī)制,。

7. 谷氨酸的“shuang刃劍"效應(yīng)：
       低濃度谷氨酸（1%）可顯著促進(jìn)再生,，但濃度超過5%時，巨噬細(xì)胞功能受損,，反而不利修復(fù),。

8. 這為臨床應(yīng)用劃定了安全范圍。

【臨床應(yīng)用：肝病治療新希望】

1. 肝硬化與肝切除患者：
       肝硬化患者肝臟谷氨酸水平偏低,，補(bǔ)充谷氨酸或抑制URII/GS通路,，可激活巨噬細(xì)胞,，促進(jìn)功能恢復(fù)。動物實驗中,，

2. 谷氨酸治療使肝硬化小鼠存活率提高50%,。

3. 肝移植的輔助策略：
       在90%肝切除的小鼠中，谷氨酸聯(lián)合門靜脈分流術(shù)可避免肝功能衰竭,，為終末期肝病提供新思路,。

4. 藥物開發(fā)靶點(diǎn)：
       靶向URII蛋白的小分子抑制劑、WNT3激動劑等,，可能成為未來肝再生治療的核心藥物,。

【結(jié)論：肝臟再生的“協(xié)作網(wǎng)絡(luò)"】

這項研究dian覆了傳統(tǒng)認(rèn)知：肝臟再生不是某類細(xì)胞的“單打獨(dú)斗"，而是中央靜脈肝細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞,、代謝信號共同編織的精密網(wǎng)絡(luò)。

谷氨酸作為關(guān)鍵信使,，架起了細(xì)胞間對話的橋梁,。未來，通過調(diào)控這一通路,，我們或許能讓肝臟修復(fù)“快進(jìn)",，挽救更多生命。

一句話總結(jié)：
肝臟受損后,，中央靜脈肝細(xì)胞釋放谷氨酸,，激活巨噬細(xì)胞的HIF1α-WNT3軸，最終通過YAP1驅(qū)動再生——缺了誰,，

都修不好這座“生命工廠",！

拓展思考：
若將這一機(jī)制應(yīng)用于其他器官（如心臟、腎臟）,，能否解鎖更廣泛的再生醫(yī)學(xué)潛力,？谷氨酸代謝是否也是癌癥生長的“幫兇"？

這些問題等待科學(xué)家進(jìn)一步探索,。

參考文獻(xiàn)

Rigual MDM, Angulo-Aguado M, Zagorac S, álvarez-Díaz R, Benítez-Mondéjar M, Yi F, Martínez-Garay C, 

Santos-de-Frutos K, Kim E, Campos-Olivas R, Djouder N. Macrophages harness hepatocyte glutamate to 

boost liver regeneration. Nature. 2025 Mar 26. doi: 10.1038/s41586-025-08778-6. Epub ahead of print. 

PMID: 40140584.