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【關(guān)鍵詞】  超濾技術(shù)

 【摘要】 目的 提高穿琥寧凍干粉針質(zhì)量。方法采用“高純度穿琥寧生產(chǎn)工藝"超濾技術(shù)生產(chǎn)穿琥寧凍干粉針并與其它廠家同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)比較,。結(jié)果超濾技術(shù)生產(chǎn)的注射用穿琥寧ld₅₀ 明顯高于其它廠家生產(chǎn)的同規(guī)格產(chǎn)品,，單次靜脈給藥的ld₅₀ 達(dá)到910mg/kg，而國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)中的ld₅₀ 為675mg/kg,，文獻(xiàn)資料報(bào)道穿琥寧注射劑的單次靜脈給藥的ld₅₀ 為580～620mg/kg,。結(jié)論超濾技術(shù)可以大大降低注射用穿琥寧產(chǎn)品的毒性，提高臨床安全性,。

博醫(yī)康典型中試凍干機(jī)  Pilot2-4M

注射用穿琥寧是采用爵床科植物穿心蓮提取物―穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)酯化,、脫水、成鹽而制成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽,，加入ph調(diào)節(jié)劑、碳酸氫鈉等藥用輔料經(jīng)冷凍干燥而制成的供肌肉注射或靜脈滴注用的無(wú)菌凍干粉針,。用于病毒性肺炎,、病毒性上呼吸道感染等。穿心蓮性寒,、味苦,，能清熱解毒，消炎止痛,?？捎糜诩毙约?xì)菌性痢疾、急性胃腸炎,、扁桃體炎,、咽喉炎等。我國(guó)科研工作者于70年代初對(duì)穿心蓮提取物成分進(jìn)行了深入研究,，結(jié)果表明,，有效成分為其二萜類(lèi)內(nèi)酯化合物。因二萜類(lèi)內(nèi)酯化合物均難溶于水,，無(wú)法滿足臨床需要,，通過(guò)在內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中引入不同的親水基團(tuán)，增加內(nèi)酯的水溶性,，目前已制成了多種穿心蓮內(nèi)酯針劑,，穿琥寧即是抗炎解熱作用，目前在臨床上已得到廣泛應(yīng)用,，1992年被國(guó)家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)為全國(guó)中醫(yī)院急診科（室）**中藥之一,。

我們通過(guò)北京圖書(shū)館對(duì)近年在醫(yī)藥刊物發(fā)表的有關(guān)穿琥寧86 篇論文進(jìn)行分析，在24篇專題報(bào)道不良反應(yīng)的文章中,，除1篇只寫(xiě)“使用穿琥寧"外,，其余23篇所報(bào)道的全部是水針劑。專家認(rèn)為:穿琥寧水針劑不穩(wěn)定，在室溫條件下有效期為30.5天,，因穿琥寧為一個(gè)二萜類(lèi)內(nèi)酯化合物,，而且分子中有一共軛雙鍵，因而化學(xué)活性高,，易發(fā)生水解反應(yīng)和氧化反應(yīng),，生產(chǎn)中還要進(jìn)行高溫滅菌，這又促進(jìn)了分解反應(yīng),。純凈穿琥寧水溶液微黃略顯綠色,，但國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上穿琥寧水針劑的色澤深，有的甚至變成了黃色或棕黃色,。穿琥寧水針劑的毒副反應(yīng)主要為嬰幼兒泄瀉,，發(fā)生率為22%;個(gè)別有白細(xì)胞銳減、過(guò)敏性休克,、藥疹,、抽搐、瘙癢,、高熱,、寒顫、呼吸困難,、紫癜等,。為了提高穿琥寧凍干粉針劑的質(zhì)量，本試驗(yàn)研究了“高純度穿琥寧生產(chǎn)工藝"超濾技術(shù),，應(yīng)用于該產(chǎn)品生產(chǎn)并與其它廠家同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行的動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)情況,。

1 生產(chǎn)工藝

1.1 儀器 88-2型切向流超濾器，cl-25蠕動(dòng)泵（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院）;millipore超濾膜堆（截留分子量:5000）;Pilot2-4型冷凍干燥機(jī)（北京博醫(yī)康實(shí)驗(yàn)儀器有限公司）;西林瓶洗,、烘,、灌聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線。

1.2 藥品與試劑穿琥寧（注射級(jí),，成都天臺(tái)山制藥有限公司）;碳酸氫鈉（注射級(jí),，上海虹光化工廠）;右旋糖酐40（注射級(jí)，漯河華穎藥業(yè)有限公司）;活性炭（針用,，上?；钚蕴繌S）;滅菌注射用水（本廠生產(chǎn)）;乙醇（藥用，南陽(yáng)天冠集團(tuán)酒精廠）;鹽酸,、氫氧化鈉均為分析純?cè)噭?/span>

1.3 生產(chǎn)工藝（應(yīng)用超濾技術(shù)）（1）在無(wú)菌室（百級(jí)）配料間內(nèi),，將穿琥寧（原料藥）溶于50%乙醇，加0.5%～1%活性炭（注射級(jí)）,，在25～30℃溫度下,，用鹽酸調(diào)ph為 6.5～6.7,，攪拌30min，吸附原料在生產(chǎn)過(guò)程中因暴露空氣而帶進(jìn)的熱源物質(zhì),，充分回流,，使色澤下降兩個(gè)色級(jí);用分子截留量5000的超濾膜進(jìn)行超濾，將5000以上分子量的大分子植物蛋白截留下來(lái);超濾液經(jīng)重結(jié)晶后用無(wú)熱原注射用水淋洗,、濾干,，進(jìn)入配料工序。（2）按千支計(jì)算,，在無(wú)菌室（百級(jí)）配料間內(nèi),，精密稱取經(jīng)計(jì)算后處方量的穿琥寧精制品，攪拌加入1.5%碳酸氫鈉（注射級(jí)）溶液500ml,，至溶解澄清;加10%右旋糖酐40（注射級(jí)）溶液 500ml,，加無(wú)熱原滅菌注射用水至3000ml，混合均勻,，調(diào)ph至7.7±0.2,。取半成品檢驗(yàn)，定裝量,，除菌過(guò)濾后，凍干,，封口即得,。

2 急性毒性試驗(yàn)

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》中化學(xué)藥品單次給藥的毒性研究（即急性毒性試驗(yàn)）指導(dǎo)原則，對(duì)注射用穿琥寧進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn),，觀察受試藥物一次給予動(dòng)物后所產(chǎn)生的急性毒性反應(yīng)和死亡情況,。

2.1 試驗(yàn)樣品

2.1.1 注射用穿琥寧 我公司應(yīng)用超濾技術(shù)試制生產(chǎn)的20020322，規(guī)格0.2g,，微黃色凍干塊狀物,。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度。

2.1.2 注射用穿琥寧 我公司受黑龍江某制藥公司委托加工生產(chǎn)的200101163批,，規(guī)格0.2g,，微黃色凍干塊狀物。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度,。

2.1.3 注射用穿琥寧 我公司在市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的某制藥公司生產(chǎn)的020503-1批,，規(guī)格0.2g，微黃色凍干塊狀物,。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度,。

2.2 試驗(yàn)動(dòng)物 昆明種小鼠，購(gòu)自河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,，合格證號(hào):醫(yī)動(dòng)字第99012號(hào),。動(dòng)物飼料購(gòu)自河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，為標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料。

2.3 試驗(yàn)方法與結(jié)果（1）試驗(yàn)室溫度:（20±1）℃,。（2）在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上取健康小鼠180只,，體重（19.0±2.0）g。雌雄各半,，每個(gè)批號(hào)藥物隨機(jī)分為6組,，每組10只。高低劑量的比值設(shè)定為1:0.9,。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果,，將受試藥物配制成不同濃度，20020322批號(hào)為45.00,、40.50,、36.50、32.80,、29.50,、26.60mg/ml;200101163批號(hào)為45.00、40.50,、36.45,、 32.81、29.52,、26.57,、23.91mg/ml;020503-1批號(hào)為44.55、40.10,、36.09,、32.48、29.23,、 26.31g/ml,，靜脈給藥，體積為0.25ml/10g體重,，給藥速度為5s,，給藥后即刻觀察，記錄動(dòng)物的反應(yīng)和死亡情況,。給藥后自高劑量組開(kāi)始,，部分動(dòng)物出現(xiàn)靜伏少動(dòng)、抽搐,、四肢癱軟等現(xiàn)象,，并呈抑制狀態(tài)死亡，動(dòng)物可隨受試藥物濃度的不同,，出現(xiàn)的反應(yīng)程度和死亡時(shí)間不同,。死亡多發(fā)生在給藥后的 30min～48h內(nèi),，對(duì)死亡鼠立即進(jìn)行尸檢，肉眼觀察各主要臟器,，未見(jiàn)明顯異常,。對(duì)各組存活鼠逐日觀察1星期，動(dòng)物的外觀行為,、食欲,、糞便未見(jiàn)明顯異常，試驗(yàn)結(jié)束時(shí),，存活動(dòng)物體重分別增長(zhǎng)至（25.3±2.7）,、（26.1±3.4）、（27.2±3.8）g,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果用bliss機(jī)率單位計(jì)算ld 50 值及可信限,，結(jié)果見(jiàn)表1、2,、3,。測(cè)得注射用穿琥寧?kù)o脈給予小鼠的ld 50 值分別為:批號(hào)20020322為910.16mg/kg，其95%可信限為834.84～992.27mg/kg;批號(hào)20010163為 804.10mg/kg,，其95%可信限為748.51～863.82mg/kg;批號(hào)020503-1為820.70mg/kg,，其95%可信限為 758.94～887.49mg/kg。

3 討論

采用超濾技術(shù)生產(chǎn)的注射用穿琥寧ld 50 明顯高于其它廠家生產(chǎn)的同規(guī)格產(chǎn)品,，單次靜脈給藥的ld ₅₀達(dá)到910mg/kg,，而國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)中的ld ₅₀為675mg/kg［8］，文獻(xiàn)資料報(bào)道穿琥寧注射劑的單次靜脈給藥的ld₅₀達(dá)到580～620mg/kg［2］,，因此，大大降低了注射用穿琥寧產(chǎn)品的毒性,，提高了本品在臨床上使用的安全性,。