連續(xù)流技術(shù)在醫(yī)藥,、農(nóng)藥和精細化工的化學合成,、工藝研發(fā)和制造中發(fā)揮著越來越重要的作用。
本文主要介紹藥品制造過程涉及的連續(xù)流硝化反應(yīng),。這些案例具有創(chuàng)新而且底物復雜,，通過連續(xù)流可以解決釜式工藝下放大和高安全風險的難題。
硝化反應(yīng)是一種強放熱反應(yīng),，尤其是在釜式方法生產(chǎn)中,，極容易因為溫控失效，飛溫而導致安全事故,。此外,，生成的硝化產(chǎn)物本身也可能由于過高的溫度而導致分解。
因此,，微反應(yīng)器作為本質(zhì)安全,，持液體積小且控溫精準，非常適用于硝化反應(yīng)的研發(fā)和生產(chǎn),。本文會介紹3個使用微反應(yīng)器完成硝化反應(yīng)的案例,。
1、Copanlisib 中間體硝化
Copanlisib是一種用于復發(fā)性濾泡淋巴瘤治療的抗癌藥物,，該藥物為Bayer旗下的產(chǎn)品,，商品名為Aliqopa。
其中關(guān)鍵中間體36的傳統(tǒng)釜式硝化及水解工藝的總收率僅為36%,，且在生產(chǎn)過程中存在較大的安全風險,。
近期的一篇（U.S. Patent 10, 494, 372 B2, December 3, 2019.）中公開了以連續(xù)流技術(shù)合成1.5kg化合物36的工藝方法。
如Scheme 8所示,，原料34與硝硫混酸在5℃下于反應(yīng)器中反應(yīng)后,，產(chǎn)物經(jīng)水解后得到化合物36，總收率為62%,，其雜質(zhì)（37,，38）含量與釜式工藝相仿。
2,、甲硝唑（Metronidazole）中間體硝化
甲硝唑自20世紀60年代起就已經(jīng)作為抗生素在范圍內(nèi)使用,。
其關(guān)鍵中間體40的合成因其反應(yīng)物（化合物39）活性不夠，需要使用99%硝酸緩慢滴加,，且在較高溫度（130-132℃）下反應(yīng)4個小時,，但硝化收率僅能達到63-66%,。
釜式工藝安全風險高，且放大困難,，重復性不夠好,。
江蘇凱爾新材料有限公司等幾家公司近期申請了一篇中國磚利（中國磚利申請?zhí)?nbsp; CN110156694A, August 23, 2019），利用SiC微通道反應(yīng)器進行中間體40的硝化合成,。
如Scheme 9所示,，獲得了74%的收率，完成316kg的工藝生產(chǎn),，整體操作在連續(xù)流反應(yīng)器中,，反應(yīng)安全可控。
該磚利聲稱使用*酸催化劑硫酸化Fe3O4-Al2O3,，可以使反應(yīng)所需的酸量小化,。
3、厄洛替尼（ Erlotinib）中間體硝化
厄洛替尼是Genentech/Roche產(chǎn)品,，商標名Tarceva,。
厄洛替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，于2004年在美國被批準用于治療非小細胞肺癌,，并于2005年獲批用于胰腺癌的治療。
其合成路徑中同樣涉及到酯43或腈44的硝化反應(yīng),。黑龍江鑫創(chuàng)生物技術(shù)開發(fā)有限公司基于其關(guān)鍵中間體43和44,，開發(fā)了一項連續(xù)流合成工藝（中國磚利申請?zhí)? CN108358798, August 3, 2018），如Figure 7所示,。
原料41或42首先進行預(yù)熱,，同時硝硫混酸也進行預(yù)熱，兩股料進入反應(yīng)器中,，在70℃下反應(yīng)1分鐘,，經(jīng)水洗等后處理后，可獲得91-93%的收率,，且產(chǎn)品純度高于98%,。
相比于釜式工藝，其收率明顯增加,，同時多硝基副產(chǎn)物含量也顯著降低了,。
總結(jié)：
以上是三篇關(guān)于硝化反應(yīng)的連續(xù)流合成技術(shù)磚利及正在申請的磚利。
l 總體來講,，連續(xù)流合成技術(shù)相比于傳統(tǒng)間歇釜工藝,，其優(yōu)勢明顯；
l 連續(xù)流工藝在安全,，環(huán)保,，占地面積小,，尤其是能顯著增加反應(yīng)收率和選擇性，同時又易于放大生產(chǎn)等方面有著顯著優(yōu)勢,；
l 在醫(yī)藥領(lǐng)域,，藥企企業(yè)加大了對連續(xù)流技術(shù)的投入，近年來對于連續(xù)流的關(guān)注也越發(fā)密切,。因為醫(yī)藥公司內(nèi)部的保密性等原因,，能看到的相關(guān)報道主要集中在早期的研發(fā)文章和已發(fā)表的磚利中。
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