背景介紹
隨著心冠疫情的爆發(fā),，常用藥短缺及供應鏈的問題已引起各國的重視,。如何建立完善的供應鏈體系,，制造物美價廉的基礎藥物已成為發(fā)達國家迫切需要解決的問題。在這一場變革中,，新技術的應用不可避免,。
對發(fā)達國家來說，新技術的使用可以節(jié)省占地,、人員成本,，新技術自動化程度高，過程可控性大,，生產(chǎn)效率高,，運行費用低，產(chǎn)品質量有保障,。新技術的使用使歐美制造業(yè)的回歸成為可能,。
微通道連續(xù)流技術是21世紀一項先進的技術，經(jīng)過多年的實踐,，已廣泛被醫(yī)藥界認可和接受,。微通道反應器不但解決反應的安全性，在連續(xù)制造中起著重要的作用,。
在治療心冠肺炎的藥物中,，羥喹啉以及瑞德西韋的合成，都有報道使用連續(xù)流技術,。對于一些目標產(chǎn)品的合成,，比如醫(yī)藥API，微反應技術不僅能解決其關鍵步驟的合成,，有些甚至能在微通道反應器內進行連續(xù)流全合成,。
微反應連續(xù)流技術的一大特點是快速工藝開發(fā)，微反應連續(xù)流小試工藝開發(fā)平臺自動化程度高，一天內可以輕輕松松完成幾十組實驗,，極大地提升工藝開發(fā)的效率,。
微反應連續(xù)流技術的另一特點是工藝轉化中沒有放大效應。小試工藝,，無需中試,，可以直接放大生產(chǎn)?？梢源蟠罂s短時間從而滿足市場的需求,。
鹽酸阿米替林
合成簡述：
首先反應使用丁基鋰與原料11在-50℃下進行Wurtz偶聯(lián)反應，反應5秒后使用甲醇淬滅反應得到中間體12的粗品,，收率達到79%,；
中間體12不經(jīng)過純化直接與n-BuLi進行鋰交換，然后與二氧化碳進行加成,，加成結束后再次注入丁基鋰進行環(huán)化反應,。兩步的總停留時間僅30秒，反應溫度為25 ℃,，兩步收率達到76%,。而在釜式反應中，反應溫度需要-100℃,，收率只有56%,。
中間體13經(jīng)過分離和純化之后，與原料14進行格氏加成反應,，然后再高溫下進行消除反應,，得到終產(chǎn)品。分離提純后,，得到71%的收率,。
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