一、背景介紹
隨著技術(shù)的發(fā)展,，合成有機化學(xué)正在不斷進步,。從更簡單的前體獲得復(fù)雜分子的技術(shù)涉及到創(chuàng)造性地設(shè)計多步驟策略，重點是小化操作步驟,、節(jié)約能源和以少的浪費提供大量產(chǎn)品,。
如今，將創(chuàng)新方法與連續(xù)流動技術(shù)相結(jié)合已成為簡化多步合成的一種非常有趣的方法,。多步驟流動合成引進了連續(xù)分離單元以及在線分析工具來監(jiān)測特定步驟,，這是一個在醫(yī)藥,、農(nóng)藥和材料科學(xué)中非常有價值的應(yīng)用領(lǐng)域。
硒是生命的重要元素,，70多年來,，元素硒的化學(xué)反應(yīng)得到了深入的研究和廣泛的應(yīng)用。有機硒化合物生理活性引起了許多科學(xué)工作者的極大興趣,。很多硒醚、含硒雜環(huán),、二硒醚及硒氰類藥物相繼問世,，并對其藥性展開了細致的研究。含硒藥物的開發(fā)是目前乃至今后有機硒化學(xué)研究的一個熱點,。
有機硒化合物在藥物和材料科學(xué)中有著極其重要的地位,。有機硒化合物的重要性表現(xiàn)在：
這些硒化合物可表現(xiàn)為親電、親核或自由基物種,；
由于硒硒鍵的存在,，二硒化物具有*的特性，二硒化物被用作許多有機轉(zhuǎn)化的催化劑,，其中一些提供了藥理活性分子,；
此外，有機硒化物廣泛存在于有機分子中,，具有有趣的生物活性,，如抗腫瘤劑、抗氧化劑,、抗炎和抗真菌特性,；
手性硒化物還作為手性催化劑或手性配體在不對稱有機合成中起著重要作用。在這方面,，已經(jīng)進行了無數(shù)的選擇性化學(xué)轉(zhuǎn)化,，涉及亞化學(xué)計量的含硒分子作為手性轉(zhuǎn)移劑。
圖1. 生物活性二硒化物和不對稱有機硒化物
隨著合成二硒化物和不對稱硒化物的可持續(xù)戰(zhàn)略的發(fā)展,，為了獲得高純度的手性硒化物和二硒化物,，人們一直致力于開發(fā)新的合成方法。條件溫和,、收率高,、過程簡便的合成方法在此領(lǐng)域顯得非常重要。
二,、有機硒化物連續(xù)合成
Universidad de El Salvador阿根廷科爾多瓦國立大學(xué)化學(xué)科學(xué)學(xué)院的Adrián A. Heredia等人考慮到多步連續(xù)流動合成在藥物活性成分（api）,、天然產(chǎn)物和化學(xué)品合成中的應(yīng)用，提出了一種不對稱硒化物多步連續(xù)流動合成的新方法,。
首先,，烷基的還原通過Rongalite®實現(xiàn)了芳基硒氰酸酯的合成,，得到了相應(yīng)的二硒化物；
其次,，硒-硒鍵的光活化導(dǎo)致了富電子芳烴的硒化,，這兩個步驟都得到了非常好的收率。
采用連續(xù)流技術(shù),，將化學(xué)還原與光化學(xué)Csp2-H活化反應(yīng)相結(jié)合,，實現(xiàn)了具有生物活性的電子芳烴硒化反應(yīng)的高效合成。
該方法與間歇反應(yīng)相比,，反應(yīng)時間縮短,、分離收率提高，在不需分離的情況下可實現(xiàn)兩步連續(xù)反應(yīng),。
1. Rongalite®還原反應(yīng)
首先,，作者進行Rongalite®還原反應(yīng)的連續(xù)合成研究。二硒化物2a在1分鐘的停留時間,，收率可達74%,。
隨后，作者又選取了不同取代基的底物進行拓展實驗,。不論取代基是供電子基團,、吸電子基團、電中性基團還是鹵素,，分離收率都很可觀,。
圖2：不同取代基底物的分離收率
烷基二硒醚2i的轉(zhuǎn)化率高，但由于其揮發(fā)性,，其分離收率（41%）有所降低,。含有α-羥基酯的更復(fù)雜的手性產(chǎn)品- (2k), -β-羥基酯-（2l）和芐基羥基（2j）使用所述方法都可以有效地合成，且具有良好到優(yōu)異的分離收率,。
2. 第二步光催化連續(xù)合成研究
接著,，作者進行第二步光催化連續(xù)合成研究。使用LED藍燈,，2小時停留時間可轉(zhuǎn)化99%,，而相同的停留時間，釜式使用15個藍燈轉(zhuǎn)化率僅為61%,。
圖3：光催化連續(xù)合成研究（5和6為釜式結(jié)果,，分別采用1個和15個3W LED藍燈）
作者利用連續(xù)流實驗初步結(jié)果，探索了光化學(xué)Csp2-H流動活化反應(yīng)的適用范圍,。
這種連續(xù)流動硒化反應(yīng)對富含活性電子的芳烴吲哚,、N-甲基吲哚和間苯三分有效，對合成3-硒吲哚和不對稱二芳基硒醚（3a-e）具有重要貢獻（圖4）,。
圖4. 硒化反應(yīng)的拓展
3. 無需分離,，兩步連續(xù)合成
后,，作者將兩步反應(yīng)整合形成無需分離的兩步連續(xù)合成：
圖4：兩步連續(xù)合成
從硒氰酸苯酯(1g)合成二硒二苯，無需純化與甲醛次硫酸鈉反應(yīng)1分鐘,，再與吲哚進行光催化反應(yīng),，停留時間2小時得到終產(chǎn)物3a，轉(zhuǎn)化率可達86%,，兩步綜合產(chǎn)品分離收率49%,，均優(yōu)于釜式。
三,、實驗總結(jié)：
使用連續(xù)流開發(fā)出了一條非常簡易的合成硒化物的方法,；
該方法大大縮短了合成所需的時間，且轉(zhuǎn)化率和收率均高于釜式,；
反應(yīng)過程中，中間體無需分離純化即可進行第二步反應(yīng),，省去了繁瑣的提純操作,；
通過簡單的光引發(fā)即可將含硒基團引入到吲哚和富電子芳烴。
參考文獻：Org. Process Res. Dev., • DOI: 10.1021 / acs.oprd.9b00548 • Publication Date (Web): 27 Feb 2020
康寧反應(yīng)器技術(shù)
康寧生產(chǎn)和銷售系列微通道反應(yīng)器：
為客戶提供研發(fā)平臺整體方案,；
協(xié)助客戶進行工藝篩選和工藝開發(fā),；
提供連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)培訓(xùn)及售后服務(wù)；
為客戶進行研發(fā)工藝論證,，提供工業(yè)化可行性方案,；
為客戶定制工業(yè)化整體方案并加以實施；
為教育系統(tǒng)提供教學(xué)設(shè)備教師培訓(xùn),，提供合作交流機會,；
為園區(qū)化工企業(yè)提供連續(xù)流技術(shù)培訓(xùn)；
協(xié)助園區(qū)進行本質(zhì)安全教育,；
康寧與優(yōu)勢科技持續(xù)公司密切合作,，打造化工、醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)的前瞻性可持續(xù)創(chuàng)新技術(shù),。
康寧反應(yīng)器技術(shù)有著10多年的工業(yè)化業(yè)績,，積累了大量工藝開發(fā)及工程放大經(jīng)驗，可有效地幫助客戶實現(xiàn)這一革命性創(chuàng)新帶來的價值,。用心做反應(yīng)既是康寧微通道反應(yīng)器通道設(shè)計的寫照,，更是康寧反應(yīng)器團隊多年來堅守的職業(yè)操守。
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