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輝瑞公司原創(chuàng),，商品名為斯沃的利奈唑胺，是惡唑烷酮類抗生素,。斯沃2000年獲得美國FDA批準,。目前該藥國內的仿制藥制劑主要來自以下公司：江蘇豪森、江蘇正大豐海,、浙江醫(yī)藥,、正大天晴、四川美大康佳樂藥業(yè),。

從現(xiàn)有的文獻可以看出,，合成利奈唑胺的步驟至少有7步，有的合成路線包含有基團的保護和脫保護工藝。從起始原料到終產物需要60小時以上,，整體工藝需要的時間長,，操作繁瑣，效率較低,。

下面就讓我們一起來欣賞這篇佳作,。有興趣的朋友可以下載全文閱讀DOI：10.1002 / anie. 201901814。

圖1：逆合成分析策略

作者通過經典的逆合成分析策略將利奈唑胺合成路線分解出了6個化合物（圖1）,。

從初的起始物料出發(fā),，研究整個合成路線。首先,，作者從合成化合物7出發(fā),，通過Ritter反應，一步制備酰胺物7,。

在制備過程中,，并非一帆風順，在使用BF3·C2H5OC2H5過程中,，反應監(jiān)測到了大量的副產物,，主產物收率較低，在這樣的情況下,，作者仔細地研究了反應的機理,，并嘗試將BF3·C2H5OC2H5替換成C8H18BF3O，終以90%的收率得到化合物7（圖2）,。

圖2：連續(xù)流工藝中化合物7的路線優(yōu)化

在合成化合物7的基礎之上,，作者對每一步開始連續(xù)流工藝研究。終,，作者地將反應和淬滅結合在連續(xù)流工藝中,，中間沒有分離提純步驟，從起始物料直接合成API-利奈唑胺（圖3）,。

圖3: 七步合成利奈唑胺

后,，作者對產品提純，以73%的總收率得到終產品,，通量大概是816mg/h,。整體反應時間從釜式的60小時縮短到27分鐘。作者通過計算,，覺得該工藝具有潛在的工業(yè)化應用前景,。

實驗總結：

此文獻的發(fā)表表明全連續(xù)流工藝在原料藥合成上具有很好的應用價值。利用連續(xù)流技術合成出的利奈唑胺要想真正工業(yè)化還有很多研究工作去做,，但這篇文獻為連續(xù)流技術制備原料藥帶來了更多的希望,，也為研究人員帶來研究的動力,。