在競爭日益激烈的制藥業(yè),，存在著開發(fā)新技術的永無止境的需求。連續(xù)流動化學技術能夠促進活性藥物成分(API)的發(fā)現(xiàn),，以及簡化藥物制造路線提供新方法,。與標準的間歇反應器不同，反應是在管道或微通道內(nèi),，以連續(xù)流動的方式進行。
在過去的20年里,，流動化學在學術和工業(yè)領域都取得了重大的進展,。連續(xù)流動化學技術使得傳統(tǒng)批量方法無法實現(xiàn)的化學反應得以實現(xiàn)，并有助于原料藥生產(chǎn)加工方式的改進以降低成本,。流動化學技術可以覆蓋從簡化的系統(tǒng)到高度自動化的平臺,，這些技術將會對制藥行業(yè)未來產(chǎn)生重大影響。
在連續(xù)流動反應器中化學反應的好處很多,，在許多方面都得到了很好的證明,。雖然流動化學有很多好處，但它并不是一個簡單的概念,。
很多化學問題的解決方案取決于在連續(xù)流動中的許多變量,，比如傳熱和傳質(zhì)混合效率，反應條件的可控等,。在連續(xù)流動化學中,，這些變量的微小變化都可能對反應結果產(chǎn)生影響。
在過去的幾年里,，連續(xù)流動化學取得了長足的進步,，也讓我們發(fā)現(xiàn)了在連續(xù)流動化學中運行反應的許多額外優(yōu)點。美國Discovery Chemistry and Technology, AbbVie, Inc.公司Andrew R. Bogdan等,，于2019年2月23日在Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表了一篇綜述,，概述了過去8年流動化學在醫(yī)藥行業(yè)的許多進展和廣泛應用。盡管還遠遠不夠全面,，但您會從中發(fā)現(xiàn)許多間歇流動反應案例,，都可以轉(zhuǎn)化為連續(xù)流動化學來實施。
流動化學的應用和解決方案（1）--- 高溫反應應用
對于一些化學反應,， 連續(xù)流反應器系統(tǒng)可以通過背壓閥調(diào)節(jié)連續(xù)流動反應體系的壓力,，從而提高反應溫度。
在連續(xù)流工藝開發(fā)中,，反應體系溶劑可以被加熱到遠遠超過其沸點的溫度,，溫度升高可以加速反應進行,，一些不易發(fā)生的化學反應可以在連續(xù)流動下順利合成。另外,，選擇溶劑的范圍變寬,，可以使用更環(huán)保的溶劑作為高溫介質(zhì)，促進反應的轉(zhuǎn)化,。
案例1 環(huán)狀吡啶的高溫連續(xù)流動合成
新型的吲哚連續(xù)流動合成方法使用甲苯作為溶劑,，反應溫度在160-220℃之間。在傳統(tǒng)釜式工藝中,，由于該反應過程涉及合成吲哚類起始原料,，考慮到疊氮化物的穩(wěn)定性和安全性,，釜式工藝通常避免將該反應加熱到較高溫度,，通常以二甲苯為溶劑，在回流情況下進行反應,。然而在連續(xù)流動化學反應器中,，這些風險可以被控制,。可以使用甲苯為溶劑,，從而大大簡化了分離過程,。
康寧連續(xù)流反應器單個G1模塊反應體系內(nèi)容積可以被小化為幾毫升，同時優(yōu)良的傳熱效率和多溫區(qū)控溫方式可以實現(xiàn)定位加熱和控溫,， 在連續(xù)流動過程中中間體產(chǎn)生及時被消耗,，大大提高了反應的穩(wěn)定性和安全可控性。
連續(xù)流動合成方法已被應用于雜環(huán)化合物合成快速篩選,，并且實現(xiàn)自動化控制,，非常方便快捷的實現(xiàn)反應篩選和放大生產(chǎn)。
案例2 連續(xù)流反應器高溫應用放大生產(chǎn)
連續(xù)流高溫應用并不局限于實驗室規(guī)模,，Actellion Pharmaceuticals 公司的Amann等人公布了利用連續(xù)流反應器設備進行Overman重排反應,。經(jīng)過優(yōu)化，成功應用連續(xù)流反應器實現(xiàn)了連續(xù)84小時的量產(chǎn)運行,，得到了>95公斤的終產(chǎn)品,。
康寧反應器實驗室設備研究出的工藝結果，可無縫放大到康寧大規(guī)模生產(chǎn)型反應器,，確保反應安全性和性能重現(xiàn)性,，消除中試環(huán)節(jié)，節(jié)省時間和投資,，縮短產(chǎn)品上市時間,。
康寧GP4反應器單臺年通量高可達3500噸，滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
參考文獻：J. Med. Chem., • DOI: 10.1021 / acs. jmedchem. 8b01760 • Publication Date (Web): 22 Feb 2019
康寧反應器技術
康寧高通量-微通道 Advanced-Flow® Reactor（AFR）技術為客戶提供具有成本效益的解決方案,，專業(yè)的工程支持,，以及超過 160 年的材料和制程經(jīng)驗。
康寧AFR的*設計和系統(tǒng)集成,，可實現(xiàn)從化學品的實驗室可行性驗證到工藝開發(fā)優(yōu)化,、再到工業(yè)級大批量生產(chǎn)之間的無縫對接，適用于30~50% 的醫(yī)藥,、農(nóng)藥,、精細化學品和特種化學品的合成生產(chǎn)。
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