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簡(jiǎn)介

藥物是一種由化學(xué)或生物來(lái)源制成的產(chǎn)品，用于人類或動(dòng)物的醫(yī)療治療,，這些藥物往往以化學(xué)合成的形式來(lái)生產(chǎn),。化學(xué)合成是一種通常伴隨著雜質(zhì)存在的過(guò)程,，因?yàn)楫a(chǎn)率很少是 100%,。這些雜質(zhì)可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的療效、安全性和質(zhì)量產(chǎn)生重大影響,。因此,，對(duì)藥物進(jìn)行純化以確保合成化合物的純度和完整性是至關(guān)重要的,，藥物的純化可以通過(guò)色譜法等多種方法進(jìn)行。

最近,，超臨界流體色譜（SFC）已經(jīng)作為一種替代反相液相色譜（RP-HPLC）的方法出現(xiàn),。SFC 使用超臨界二氧化碳作為流動(dòng)相的一部分，這是一種清潔且環(huán)保的溶劑,，很容易從最終產(chǎn)品中去除,。此外,，SFC 結(jié)合了氣相色譜和液相色譜的優(yōu)點(diǎn),，在提供高分辨率的同時(shí)也能以更快的速度分離樣品。

在 SFC 的方法開(kāi)發(fā)過(guò)程中,，最大的難點(diǎn)在于沒(méi)有一種通用的固定相,。因此需要在不同的固定相上進(jìn)行篩選，以確定要分離的樣品的最好選擇性,。CO₂ 的低極性溶劑特性允許在色譜柱篩選時(shí)同時(shí)考慮非極性和強(qiáng)極性的固定相,。在確定最佳固定相后，就可以進(jìn)一步放大到制備規(guī)格,。

在本次應(yīng)用中,，我們會(huì)例舉利多卡因和乙酰氨基酚的合成案例，利用 SFC 系統(tǒng)來(lái)高效去除合成過(guò)程中的雜質(zhì),，獲取高純度目標(biāo)化合物,。在這一過(guò)程中，需要先進(jìn)行合適色譜柱的篩選,，再放大至制備色譜的規(guī)格,。

設(shè)備

• BUCHI Sepmatix 8x SFC 8通道平行色譜系統(tǒng)

• BUCHI Sepiatec SFC-50 超臨界制備色譜系統(tǒng)

• BUCHI PrepPure 硅膠，5um,250×4.6mm 

• BUCHI PrepPure 二醇基,，5um,250×4.6mm 

• BUCHI PrepPure 氨基,，5um,250×4.6mm 

• BUCHI PrepPure 2-EP，5um,250×4.6mm 

• HILIC柱,，5um,250×4.6mm (Dr. Maisch GmbH)

• BUCHI PrepPure PEI,，5um,250×4.6mm 

• BUCHI PrepPure CBD，5um,250×4.6mm 

• 氰基柱,，5um,250×10mm ,，(Dr. Maisch GmbH)

• BUCHI PrepPure PEI，5um,250×10mm 

• BUCHI PrepPure 氨基,，5um,250×10mm

化學(xué)品與樣品

化學(xué)品：

• 二氧化碳 (99.9%)

• 甲醇 (≥99%)

• 甲醇溶液中2M的氨溶液

• 甲酸（99%）

• 去離子水

為了安全處理,，請(qǐng)注意所有相應(yīng)的MSDS！

樣品：

• 乙酰氨基酚合成產(chǎn)物

• 利多卡因合成產(chǎn)物

程序設(shè)定

BUCHI Sepmatix 8x SFC平行色譜系統(tǒng)

• 流動(dòng)相：A= 二氧化碳,；B= 甲醇

• 柱尺寸：250×4.6mm

• 流速：3mL/min（每根色譜柱）

• 檢測(cè)：DAD 紫外掃描 200 nm - 600 nm

• 流動(dòng)相條件：

篩選過(guò)程自動(dòng)運(yùn)行,，流速設(shè)置為 3mL/min 每通道,，使用流控單元，平衡每一根色譜柱,。樣品自動(dòng)注入（V = 5 μL）,，并開(kāi)始平行篩選（運(yùn)行時(shí)間 =10min）。背壓調(diào)節(jié)器設(shè)置為 150 bar,，柱子加熱至 32℃,，可按需往改性劑中加入添加劑改善峰型。

BUCHI Sepiatec SFC-50超臨界制備色譜系統(tǒng)

• 流動(dòng)相：A= 二氧化碳,；B= 甲醇

• 柱尺寸：250×10mm

• 流動(dòng)相條件：等度運(yùn)行條件

• 檢測(cè)：紫外

所有 10mm ID 色譜柱都在預(yù)設(shè)流速下平衡 3 分鐘,，使用自動(dòng)進(jìn)樣器上樣，并開(kāi)始運(yùn)行,。背壓調(diào)節(jié)器設(shè)置為 150 bar,，柱子加熱至 40℃，可按需往改性劑中加入添加劑改善峰型,。

結(jié)果

5.1 乙酰氨基酚

乙酰氨基酚（下稱 AA）,，也常被稱為對(duì)乙酰氨基酚，是一種鎮(zhèn)痛劑,、解熱劑和手性藥物,。它屬于非阿片類鎮(zhèn)痛劑這一類。在化學(xué)上,，它可以通過(guò)對(duì)氨基苯酚（下稱 AP）與乙酸酐的反應(yīng)來(lái)合成,，在此過(guò)程中發(fā)生 N-乙酰化（見(jiàn)圖1）,。為了確定乙酰氨基酚合成產(chǎn)物的最佳純化分離固定相,，首先進(jìn)行了柱篩選（見(jiàn)圖1）。

圖1顯示，二醇基和 2-EP 相并未表現(xiàn)出分離度,，硅膠相,、CBD 相,、氰基相和氨基相未顯示出理想的分離度，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法實(shí)現(xiàn)基線分離,。HILIC 和 PEI 相具有良好的選擇性和分辨率，且分辨率始終遠(yuǎn)高于 1.5（見(jiàn)表1）,。1.5 的分辨率意味著可以很好地分離 2 個(gè)峰,。表1 還顯示了洗脫順序,，氰基相顯示出相反的洗脫趨勢(shì),，對(duì)氨基苯酚先洗脫，然后是對(duì)乙酰氨基酚,。篩選結(jié)果表明,，反應(yīng)并非100，因?yàn)楫a(chǎn)物中仍含有大量對(duì)氨基苯酚,。

選擇 PEI 相色譜柱放大至制備規(guī)格，因?yàn)樗哂凶罡叩姆直媛剩ㄒ?jiàn)圖2）,。根據(jù)篩選時(shí)的色譜圖，我們可以確定 AA 和 AP 在甲醇為 35−40% 之間洗脫,。圖2（頂部）顯示了在 40% 甲醇等度條件下,，在 10 x 250mm 的PEI 色譜柱上對(duì) AA 進(jìn)行純化的情況,，結(jié)果顯示 AA 和 AP 可以非常良好地分離,。因此在相同的條件下，可以實(shí)施一個(gè)堆疊注射方法,，用于自動(dòng)純化并收集 AA （見(jiàn)圖2,，底部）。

5.2 利多卡因

利多卡因（下稱 L）,，化學(xué)名為 2-二乙基氨基 -N-(2,6-二甲基苯)乙酰胺,，是一種用作局部麻醉劑和抗心律失常藥物的藥物，它作為鈉通道阻斷劑起作用,。利多卡因可以通過(guò)兩步合成過(guò)程生產(chǎn)（見(jiàn)圖3）,。第一步中，2,6-二甲基苯胺（下稱 X）的氨基組團(tuán)被?；?,。第二步中，中間產(chǎn)物（下稱 IP）通過(guò)與二甲胺的親核取代反應(yīng)轉(zhuǎn)化為利多卡因,。因此,，需要進(jìn)行兩步純化過(guò)程。色譜柱篩選的結(jié)果如圖3所示,，篩選過(guò)程中,，在改性劑甲醇中始終添加 20 毫摩爾氨水作為堿性添加劑。

從結(jié)果來(lái)看，所有色譜柱都可用于中間體 IP 的第一步純化分離,，因?yàn)槎季哂谢€分離的效果,。其中氨基相具有最高的分辨率，且在甲醇比例較低時(shí)就能出峰（見(jiàn)圖3）,。對(duì)于第二步利多卡因的純化,，氰基和CBD相無(wú)法實(shí)現(xiàn)基線分離,，而氨基再次表現(xiàn)出最佳的分離度（見(jiàn)表2）,。在洗脫順序上，第一步中間體的純化出峰順序都是先 X 再 IP,，而第二步的利多卡因的純化除了硅膠相之外都是先 L 再 IP（見(jiàn)表2）,。

最終選擇 10 x 250mm 的氨基色譜柱進(jìn)行制備純化，因?yàn)樗姆直媛士偸亲罡叩模ㄒ?jiàn)表2）,。氨基柱篩選結(jié)果顯示,，X 和 IP 出峰時(shí)的甲醇比例約為 10 - 19%，L 和 IP 出峰時(shí)的甲醇比例約為 11 - 19%,。圖 4 a) 顯示的是甲醇比例為 16% 等度條件下的 IP 的單次純化分離圖譜,，圖 4 b) 顯示的是甲醇比例為 20% 等度條件下的 L 的單次純化分離圖譜,。在相同的條件下,，可以進(jìn)行疊層進(jìn)樣分離，分別自動(dòng)純化 IP 和 L,，并進(jìn)行餾分收集（見(jiàn)圖 4 c) 和 d)）,。

結(jié)論

在進(jìn)行有機(jī)合成后，由于副反應(yīng)或轉(zhuǎn)化率未達(dá)到 100%,，通常仍會(huì)存在雜質(zhì),，這些雜質(zhì)必須去除，尤其是在藥品生產(chǎn)中,。

在藥物合成研發(fā)領(lǐng)域,，時(shí)間與效率至關(guān)重要。BUCHI 的 SFC 色譜解決方案為研發(fā)人員提供了強(qiáng)大的工具,，通過(guò) Sepmatix 8x SFC 色譜柱篩選系統(tǒng)與 Sepiatec SFC-50 制備色譜系統(tǒng)相結(jié)合,，可快速篩選出合適的色譜柱并線性放大至制備規(guī)格。SFC-50 的疊層進(jìn)樣功能,，不僅能實(shí)現(xiàn)無(wú)人值守自動(dòng)分離,，還可顯著提高分離效率，從而加快藥物合成研發(fā)的速度,。

參考文獻(xiàn)

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