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從藥物相關(guān)特性及生產(chǎn)角度來看，對雙抗藥物分子結(jié)構(gòu)的理解十分重要,。雙抗藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計與藥物滲透性,、半衰期,、穩(wěn)定性,、免疫原性等特性存在密切關(guān)系。IgG樣雙抗在結(jié)構(gòu)上和IgG單抗類似,，生產(chǎn)工藝及半衰期等與經(jīng)典的單抗藥物類似,，但由于分子量大、組織穿透能力弱等問題,，更靈活設(shè)計的非IgG樣雙抗片段化抗體也被開發(fā)出來,。

雙抗開發(fā)的難點(diǎn)在于完成重鏈與重鏈,，重鏈與輕鏈的準(zhǔn)確組裝,。在宿主細(xì)胞與編碼兩條不同重鏈和兩條不同輕鏈的質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染時,，可以產(chǎn)生10種不同的分子結(jié)構(gòu)，其中目標(biāo)雙抗的占比僅為12.5%,。

圖1 ：雙抗開發(fā)難點(diǎn)在于提升目標(biāo)雙抗的占比

IgG樣雙抗設(shè)計主要圍繞解決不同重鏈之間的錯配,、重鏈和輕鏈之間錯配的問題，主要技術(shù)包括Knob in Hole,、Cross Mab和Two in ONE,、DVD-Ig等。非IgG樣雙特異性抗體具有低免疫原性,、易于生產(chǎn),、高滲透性等優(yōu)點(diǎn)，但缺少Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能并且半衰期較短,，主要包括BiTE抗體,、串聯(lián)雙抗體、雙重親和力定向蛋白,、納米抗體等形式,。IgG樣雙抗和非IgG樣雙抗片段化抗體在藥物特性及開發(fā)過程中的優(yōu)劣總結(jié)如下。

圖2：不同抗體形式的優(yōu)劣勢及研發(fā)中工藝開發(fā)重點(diǎn)及難點(diǎn)

目前上市的雙抗及平臺使用如下,，涉及TrioMab,、BiTE、Crossmab,、Knock-Into-Hole（KiH）,、DuoBody、Tetrabody 等平臺,。

含有Fc區(qū)的IgG樣雙抗可進(jìn)一步分為不對稱或?qū)ΨQ抗體,。大多數(shù)IgG樣雙抗為不對稱雙抗，對應(yīng)的技術(shù)平臺也較多,，包括KiH,、CrossMAb、ART-Ig,、DuoBody,、Seed、Triomab quadroma等,，而IgG樣對稱性雙抗平臺則包括DVD-Ig,、DAF等。

雙抗平臺由最初的異源結(jié)合技術(shù),，發(fā)展到抗體融合蛋白相關(guān)技術(shù),，促使雙抗結(jié)構(gòu)由異源非對稱性雙抗擴(kuò)展至對稱性同源二聚體及融合蛋白的靈活設(shè)計。

圖3：IgG 樣雙抗的開發(fā)平臺

文章來源：藥問窗

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