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Voxtalisib

MCE 國(guó)際站：Voxtalisib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-15900

CAS：934493-76-2

Synonyms：XL765; SAR245409

純度：99.18%

存儲(chǔ)條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫,；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：Voxtalisib (XL765) 是一種有效的 PI3K 抑制劑,，抑制p110α,，p110β，p110γ 和 p110δ，IC50 分別為 39, 113, 9 和 43 nM,，也抑制 DNA-PK (IC50=150 nM) 和 mTOR (IC50=157 nM),。Voxtalisib (XL765) 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC50s 分別為 160 和 910 nM,。

生物活性：Voxtalisib (XL765) 是一種有效的 PI3K 抑制劑,，對(duì) I 類 PI3K 具有相似的活性 (IC₅₀s=39, 113, 9 p110α、p110β,、p110γ 和 p110δ 分別為 43?nM,，也抑制 DNA-PK（ IC₅₀=150?nM) 和 mTOR (IC₅₀=157?nM)。 Voxtalisib (XL765) 抑制 mTORC1 和 mTORC2,，IC₅₀ 分別為 160 和 910 nM,。 IC50 和目標(biāo)：IC50：39 nM (p110α)、113 nM (p110β),、9 nM (p110γ),、43?nM (p110δ)、150?nM (DNA-PK),、157?nM (mTOR)^{[ 1]}
IC50：160 nM (mTORC1),，910 nM (mTORC2)^[2] 體外： Voxtalisib (XL765) 對(duì) I 類 PI3K 亞型 p110α、p110β,、p110δ 和 p120γ 顯示出有效的抑制活性,，IC₅₀ 分別為 39、110,、43 和 9 nM,。在不同濃度的 ATP 下測(cè)定 Voxtalisib 抑制 PI3Kα 的 IC₅₀ 值，表明 Voxtalisib 是一種具有平衡抑制常數(shù) (K_i) 值的 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑13納米,。 Voxtalisib 還在免疫復(fù)合物激酶測(cè)定和 PI3K 相關(guān)激酶 DNA-PK 中抑制 mTOR（mTORC1 和 mTORC2 的 IC₅₀ 分別為 160 和 910 nM）和 PI3K 相關(guān)激酶 DNA-PK（IC_{50< /sub> 值為 150 nM),。相反，Voxtalisib (XL765) 對(duì) III 類 PI3K 液泡分選蛋白 34（VPS34,；IC50 值為 ~9.1 μM）具有相對(duì)較弱的抑制活性,。與其對(duì)純化的 PI3K 蛋白的抑制活性一致，SAR245409 抑制 PC-3 和 MCF7 細(xì)胞中 EGF 誘導(dǎo)的 PIP3 產(chǎn)生,，IC50 分別為 290 和 170 nM .通過基于細(xì)胞的 ELISA 評(píng)估 Voxtalisib 對(duì) PC-3 細(xì)胞中 EGF 刺激的 AKT 磷酸化和非刺激的 S6 磷酸化的影響,，檢查 Voxtalisib 抑制 PI3K 下游關(guān)鍵信號(hào)蛋白磷酸化的能力。 Voxtalisib 抑制這些活性,，IC50 分別為 250 和 120 nM,。在 MCF7 和 PC-3 細(xì)胞中，Voxtalisib 抑制增殖（通過 BrdUrd 摻入監(jiān)測(cè)）,，IC50 分別為 1,070 和 1,840 nM,。為了進(jìn)一步表征 Voxtalisib 對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響,，使用了一種在 14 天內(nèi)監(jiān)測(cè) PC-3 和 MCF7 細(xì)胞在軟瓊脂中不依賴貼壁生長(zhǎng)的測(cè)定。 SAR245409 抑制集落生長(zhǎng),，在 PC-3 細(xì)胞中的 IC50 值為 270 nM,，在 MCF7 細(xì)胞中為 230 nM^[2]。 體內(nèi)：口服 Voxtalisib (XL765) 會(huì)導(dǎo)致腫瘤中 AKT,、p70S6K 和 S6 磷酸化的劑量依賴性降低,，最大抑制率為 84% 4 小時(shí)時(shí) 30 mg/kg 的 S6 磷酸化,。從 4 小時(shí)時(shí)間點(diǎn)得出的劑量反應(yīng)關(guān)系預(yù)測(cè) AKT,、p70S6K 和 S6 磷酸化的 50% 抑制發(fā)生在 19 mg/kg 的劑量（pAKT^T308 和 pAKT^{S473< /sup>)、51 毫克/千克 (p-p70S6K) 和 18 毫克/千克 (pS6),。服用 30 mg/kg 劑量的 Voxtalisib 后,，MCF7 腫瘤中 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的抑制在 4 小時(shí)時(shí)最大,，達(dá)到 61% 至 84%,；然而，到 24 小時(shí),，抑制水平降低到 0% 到 42%,，到 48 小時(shí)，抑制作用最小或沒有明顯抑制作用,。服用 100 mg/kg 劑量的 Voxtalisib 后,，抑制作用也在 4 小時(shí)時(shí)達(dá)到最大 (52%-75%)[2]。}}

體外：Voxtalisib (XL765) 對(duì) I 類 PI3K 亞型 p110α,、p110β,、p110δ 和 p120γ 表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制活性，IC50 分別為 39,、110,、43 和 9 nM。在不同濃度的 ATP 下測(cè)定 Voxtalisib 對(duì) PI3Kα 的抑制 IC50 值,，結(jié)果顯示 Voxtalisib 是一種 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,，平衡抑制常數(shù) (Ki) 值為 13 nM。在免疫復(fù)合物激酶測(cè)定中,，Voxtalisib 還抑制 mTOR（mTORC1 和 mTORC2 的 IC50 分別為 160 和 910 nM）和 PI3K 相關(guān)激酶 DNA-PK（IC50 值為 150 nM）,。相比之下，Voxtalisib (XL765) 對(duì) III 類 PI3K 液泡分選蛋白 34 (VPS34,；IC50 值約為 9.1 μM) 的抑制活性相對(duì)較弱,。與其對(duì)純化的 PI3K 蛋白的抑制活性一致，SAR245409 抑制 PC-3 和 MCF7 細(xì)胞中 EGF 誘導(dǎo)的 PIP3 產(chǎn)生,，IC50 分別為 290 和 170 nM,。通過基于細(xì)胞的 ELISA 評(píng)估 Voxtalisib 對(duì) PC-3 細(xì)胞中 EGF 刺激的 AKT 磷酸化和未刺激的 S6 磷酸化的影響,，檢查 Voxtalisib 抑制 PI3K 下游關(guān)鍵信號(hào)蛋白磷酸化的能力。Voxtalisib 抑制這些活性的 IC50 分別為 250 和 120 nM,。在 MCF7 和 PC-3 細(xì)胞中,，Voxtalisib 抑制增殖（通過 BrdUrd 摻入監(jiān)測(cè)），IC50 分別為 1,070 和 1,840 nM,。為了進(jìn)一步表征 Voxtalisib 對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響,，使用一種在 14 天內(nèi)監(jiān)測(cè)軟瓊脂中 PC-3 和 MCF7 細(xì)胞的貼壁非依賴性生長(zhǎng)的測(cè)定方法。SAR245409 抑制菌落生長(zhǎng),，在 PC-3 細(xì)胞中的 IC50 值為 270 nM,，在 MCF7 細(xì)胞中的 IC50 值為 230 nM[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性,。它們僅供參考,。

體內(nèi)：口服 Voxtalisib (XL765) 會(huì)導(dǎo)致腫瘤中 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的劑量依賴性降低,，在 30 mg/kg 劑量下,，4 小時(shí)時(shí) S6 磷酸化的抑制率最高達(dá)到 84%。劑量反應(yīng)關(guān)系源于 4 小時(shí)時(shí)間點(diǎn),，預(yù)測(cè)在 19 mg/kg（pAKTT308 和 pAKTS473）,、51 mg/kg（p-p70S6K）和 18 mg/kg（pS6）劑量下 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的抑制率為 50%,。在 MCF7 腫瘤中,，30 mg/kg 劑量的 Voxtalisib 后 4 小時(shí)對(duì) AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的抑制達(dá)到最大值,，達(dá)到 61% 至 84%,；然而，24 小時(shí)內(nèi)抑制水平會(huì)降至 0% 至 42%,，48 小時(shí)內(nèi)抑制程度極小或沒有抑制,。服用 100 mg/kg 劑量的 Voxtalisib 后，抑制也在 4 小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大值（52%-75%）[2],。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性,。它們僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠[2] 體內(nèi)藥效研究在無胸腺裸鼠身上進(jìn)行,。腫瘤細(xì)胞在含有 10% FBS（PC-3 和 OVCAR-3 細(xì)胞為 20%）,、青霉素-鏈霉素和非必需氨基酸的 DMEM 中培養(yǎng)，培養(yǎng)溫度為 37°C,，濕度為 5% CO2,。在第 0 天，通過短暫胰蛋白酶消化收獲細(xì)胞,，將 1 至 5×106 個(gè)細(xì)胞置于 0.1 mL 冰冷 Hanks 平衡鹽溶液中,，皮下植入（OVCAR-3）或皮內(nèi)植入（MCF7 和 U-87 MG）,，植入雌性無胸腺裸鼠的后側(cè)。在 MCF7 模型中,，在腫瘤細(xì)胞植入時(shí),，在頸背皮下植入雌激素顆粒 (IRA)。以同樣的方式收獲總共 3×106 個(gè) PC-3 細(xì)胞,，并將其皮下植入 5 至 8 周齡雄性裸鼠的后腹,。每周用卡尺監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)情況，直至分期和開始給藥,。在給藥期間,，評(píng)估體重和腫瘤重量。Voxtalisib (XL-765) 配制在無菌水/10 mM HCl 或水中,，并以 10 mL/kg 的劑量體積通過口服管飼法按指示劑量和方案給藥,。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考,。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：使用細(xì)胞增殖 ELISA 溴脫氧尿苷化學(xué)發(fā)光試劑盒評(píng)估細(xì)胞增殖。使用 ATP 生物發(fā)光測(cè)定法評(píng)估細(xì)胞毒性,，如下所示：將 PC-3,、MCF7、A549,、LS174T,、MDA-MB-468、U87-MG 和 OVCAR-3 細(xì)胞分別以 7×103,、1.5×104,、6×103、7×103,、7×103,、6×103、1.5×104 個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種到 96 孔微量滴定板的培養(yǎng)基中,，在 37°C,、5% CO2 下孵育 18 小時(shí)，然后用含有 0.3% DMSO 的最終濃度的培養(yǎng)基中對(duì)化合物進(jìn)行連續(xù)稀釋處理,。每個(gè)化合物濃度使用三個(gè)重復(fù)孔,。對(duì)照孔在培養(yǎng)基中接受 0.3% DMSO。將培養(yǎng)物在 37°C,、5% CO2 下再孵育 24 小時(shí),，然后使用 ViaLight HS Kit[2] 檢測(cè)細(xì)胞活力。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性,。它們僅供參考,。

IC50 & Target：p110γ 9 nM (IC50) p110α 39 nM (IC50) p110δ 43 nM (IC50) p110β 113 nM (IC50) mTOR 157 nM (IC50) mTORC1 160 nM (IC50) mTORC2 910 nM (IC50) DNA-PK 150 nM (IC50)

熱銷產(chǎn)品：Rozanolixizumab  | Neihulizumab  | IW927  | Trimetazidine (dihydrochloride)  | 26-Deoxyactein  | RGD  | Phytosphingosine  | Tetraethylammonium (chloride)  | Lentinan  | Ro3280

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

參考文獻(xiàn)：

[1]. Garcia-Echeverria C, et al. Drug discovery approaches targeting the PI3K/Akt pathway in cancer. Oncogene. 2008 Sep 18;27(41):5511-26.
[2]. Yu P, et al. Characterization of the activity of the PI3K/mTOR inhibitor XL765 (SAR245409) in tumor models with diverse genetic alterations affecting the PI3K pathway. Mol Cancer Ther. 2014 May;13(5):1078-91.