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Quizartinib

MCE 國際站：Quizartinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：950769-58-1

純度：0.9883

貨號：HY-13001

中文名稱：奎扎替尼

Synonyms：奎扎替尼; AC220; AC708

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 1 年 -20°C 6 個月

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同,。

產(chǎn)品活性：Quizartinib (AC220) 是一種具有口服活性的,、高選擇性的，有效的第二代 Ⅱ 型 FLT3 (type II FLT3) 酪氨酸激酶抑制劑,，Kd 值為 1.6 nM,。Quizartinib 抑制 Wt FLT3 和 突變型 FLT3-ITD 自磷酸化，IC50 分別為 4.1 nM 和 1.1 nM,。Quizartinib 可以通過優(yōu)化的 linker 與 VHL 配體連接,，從而形成 PROTAC Flt3 降解劑,。Quizartinib 誘導(dǎo)細胞凋亡 (apoptosis)。

體外：Quizartinib (AC220) 是一種新型化合物,，專門優(yōu)化為 FLT3 抑制劑,，用于治療急性髓系白血病 (AML)。Quizartinib 抑制 FLT3-WT 和 FLT3-ITD 自身磷酸化,，IC50 分別為 4.2±0.3 nM 和 1.1±0.1 nM,。Quizartinib 抑制 MV4-11 和 A375 細胞，IC50 分別為 0.56±0.3 nM 和 >10 000 nM,。Quizartinib 在細胞測定中以低納摩爾效力抑制 FLT3,，并且在針對大多數(shù)人類蛋白激酶組進行篩選時具有高度選擇性[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性,。它們僅供參考,。

體內(nèi)：Quizartinib (AC220) 可抑制體內(nèi) FLT3 活性,，每天口服一次,，劑量低至 1 mg/kg 即可顯著延長 FLT3-ITD AML 小鼠模型的生存期，劑量為 10 mg/kg 時可消除 FLT3 依賴性小鼠異種移植模型中的腫瘤,，并可有效抑制患者原代細胞中的 FLT3 活性,。通過比較 3 mg/kg 口服和靜脈注射藥代動力學(xué)，確定 Quizartinib 的口服生物利用度約為 40%,。單次 10 mg/kg 劑量的 Quizartinib 通過口服管飼法給藥,，在給藥后 2 個時間點處死小鼠，每組 4 只動物,。對腫瘤樣本中總 FLT3 和磷酸化 FLT3 的定量分析顯示 FLT3 自身磷酸化受到時間依賴性抑制,。給藥后 2 小時 FLT3 活性被抑制 90%，24 小時 FLT3 活性被抑制 40%,。因此,，根據(jù)藥代動力學(xué)實驗[1]，抑制程度與預(yù)期的游離 Quizartinib 血漿濃度具有很好的相關(guān)性,。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性,。它們僅供參考。

動物實驗：小鼠[1] 使用雌性 NU/NU 或嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠,。Quizartinib（鹽酸鹽）配制在 22% 羥丙基-β-環(huán)糊精中,，CEP-701 配制在 20% gelucire 44/14 水中（體積/體積），MLN-518 和 SU 11248 配制在 10 mM 檸檬酸鈉（pH 3.5）中,，PKC-412 配制在 3:1 gelucire 44/14-丙二醇（體積/體積）中,，Bay 43-9006 配制在 80% PEG-400 中。選擇化合物濃度以在 10 mL/kg 的體積中遞送所需劑量,。通過口服管飼法施用化合物,，并在給藥后 0.25,、0.5、1,、2,、4、6 和 24 小時收集血漿樣本,。采集血漿樣本時,，采用 3 組動物，每組 3 只,，半縱向采集眼部血液（150 μL）,，每只動物采集 2 至 3 個時間點，以獲得總共 3 個獨立的血漿濃度時間過程,。用 4 倍體積的含有內(nèi)標的乙腈提取血漿樣本和對照（25 μL）,，并通過液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法進行分析。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性,。它們僅供參考,。

細胞實驗：MV4-11 和 RS4;11 細胞分別在含有 10% 胎牛血清 (FBS) 的 Iscove 培養(yǎng)基和含有 10% FBS 的 RPMI 中培養(yǎng)。對于增殖測定,，細胞在低血清培養(yǎng)基 (0.5% FBS) 中培養(yǎng)過夜,，然后以每孔 40 000 個細胞的密度接種在 96 孔板中。將抑制劑 (例如 Quizartinib) 添加到細胞中并在 37°C 下孵育 72 小時,。使用 Cell Titer-Blue 細胞活力測定法測量細胞活力,。為了測量對 FLT3 自身磷酸化的抑制，細胞在低血清培養(yǎng)基 (0.5% FBS) 中培養(yǎng)過夜,，并在第二天以每孔 400 000 個細胞的密度接種在 96 孔板中,。將細胞與抑制劑 (例如 Quizartinib) 在 37°C 下孵育 2 小時。為了誘導(dǎo) RS4;11 細胞中的 FLT3 自身磷酸化,，在 2 小時化合物孵育后加入 100 ng/mL FLT3 配體,，孵育 15 分鐘。制備細胞裂解物,，并在預(yù)涂有總 FLT3 捕獲抗體的 96 孔板中孵育,。將包被的板與針對 FLT3 的生物素化抗體孵育以檢測總 FLT3，或與針對磷酸酪氨酸的抗體孵育以檢測 FLT3 自身磷酸化,。在這兩種情況下,，均使用 SULFO 標記的鏈霉親和素二抗在 Meso Scale Discovery 平臺[1] 上進行電化學(xué)發(fā)光檢測。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性,。它們僅供參考,。

激酶實驗：進行 KinomeScan 激酶結(jié)合試驗。對于 FLT3 試驗，使用僅跨越催化域（氨基酸 592 至 969）的激酶構(gòu)建體,。該構(gòu)建體不包括近膜域,，旨在測量開放 FLT3 活性位點對抑制劑的固有結(jié)合親和力[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性,。它們僅供參考,。

IC50 & Target：Kd: 1.6±0.7 nM (Flt3)[1]

銷售產(chǎn)品：Verinurad  | Lycorine (hydrochloride)  | Glimepiride  | BS3 Crosslinker  | Regadenoson  | CPM  | Motesanib  | Trazodone (hydrochloride)  | Groenlandicine  | Isomangiferin

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

參考文獻：

[1]. Zarrinkar PP, et al. AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). Blood, 2009, 114(14), 2984-2992.[2]. Puissant A, et al. SYK is a critical regulator of FLT3 in acute myeloid leukemia. Cancer Cell. 2014 Feb 10;25(2):226-42.[3]. Sun X, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019 Dec 24;4:64.