積極推進(jìn)校企合作，整合多方優(yōu)勢(shì),，協(xié)同創(chuàng)新平臺(tái)，解決新藥研發(fā)中的關(guān)鍵性技術(shù)瓶頸,，助力生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)共建,！
近日，MCE (MedChemExpress) 與華東師范大學(xué)正式簽署合作協(xié)議,，共同建立“AI 藥物探索聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室",，該實(shí)驗(yàn)室將依托校企雙方的科研優(yōu)勢(shì)與產(chǎn)業(yè)資源，重點(diǎn)突破 AI 技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的創(chuàng)新應(yīng)用,，構(gòu)筑“AI +生物醫(yī)藥"創(chuàng)新高地,，為新藥研發(fā)及科研成果轉(zhuǎn)化注入強(qiáng)勁動(dòng)力。
作為世界前沿的科研化學(xué)品和生物活性化合物供應(yīng)商,，MCE 設(shè)有專業(yè)的實(shí)驗(yàn)中心和嚴(yán)格的質(zhì)控驗(yàn)證體系,，提供 HNMR、LC/MS,、HPLC,、手性分析、元素分析,、SDS-PAGE,、SEC-HPLC、活性檢測(cè)等各項(xiàng)質(zhì)檢報(bào)告,。MCE 深得全球數(shù)十萬(wàn)科學(xué)家信賴,，文獻(xiàn)引用高達(dá) 50,000+，產(chǎn)品種類豐富,，涵蓋 80,000 多種特異性抑制劑,，11,000+ 重組蛋白、3,000+ 染料,、數(shù)百款試劑盒,、抗體等，擁有為全球科研客戶及新藥研發(fā)群體提供一站式藥物發(fā)現(xiàn)的平臺(tái),，且不斷升級(jí)更新,。
同時(shí)，MCE 多年的發(fā)展歷程和豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn),，吸引了眾多資深的化學(xué)家和生物學(xué)家的加入,，從產(chǎn)品的 HNMR 數(shù)據(jù)解析到生物活性數(shù)據(jù)，從客戶的詢價(jià)到產(chǎn)品的售后服務(wù),，MCE 擁有著完善的管理體系,，服務(wù)更加高效,、準(zhǔn)確，得到了全球客戶的一致認(rèn)可和好評(píng),。
我們始終將創(chuàng)新作為核心驅(qū)動(dòng)力,，積極探尋前沿科技在藥物研發(fā)中的應(yīng)用，加速賦能全球超 13,000家合作伙伴實(shí)現(xiàn)從臨床前到商業(yè)化生產(chǎn)的全過(guò)程,。MCE 愿積極承擔(dān)更多的責(zé)任和使命,，深層次開(kāi)展多領(lǐng)域合作，努力在藥物研發(fā)等領(lǐng)域取得重大的成果,，為生物醫(yī)藥的研發(fā)創(chuàng)新做出更多貢獻(xiàn),！
華東師范大學(xué)作為國(guó)家A 類建設(shè)高校，在人工智能,、計(jì)算化學(xué)以及藥物設(shè)計(jì)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域擁有深厚的學(xué)術(shù)底蘊(yùn)和強(qiáng)大的科研實(shí)力,。此次攜手打造“AI 藥物探索聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室"，將整合雙方優(yōu)勢(shì)資源,，聚焦藥物空間探索應(yīng)用場(chǎng)景,，運(yùn)用先進(jìn)人工智能算法與大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，著力解決新藥研發(fā)中的關(guān)鍵性技術(shù)瓶頸,，為生物醫(yī)藥研發(fā)和科研成果轉(zhuǎn)化進(jìn)程按下“快進(jìn)鍵",。
傳統(tǒng)小分子藥物開(kāi)發(fā)具有周期長(zhǎng)，投入高,，成功率低……隨著大數(shù)據(jù)技術(shù)的不斷進(jìn)步,，AI（人工智能）相關(guān)技術(shù)將在藥物設(shè)計(jì)中扮演更加重要的角色。AI 不僅可以提高藥物發(fā)現(xiàn)的速度,，還能夠根據(jù)復(fù)雜的生物數(shù)據(jù)和化學(xué)信息進(jìn)行智能分析,，從而實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的藥物開(kāi)發(fā)。
MCE 一站式藥篩平臺(tái)聚焦于藥物發(fā)現(xiàn)早期,，積極擁抱 AI 帶來(lái)的巨大機(jī)遇和挑戰(zhàn),，將 AI 技術(shù)應(yīng)用到藥物篩選、化合物庫(kù)設(shè)計(jì)等各個(gè)業(yè)務(wù)模塊,，開(kāi)發(fā)了多種 AI 算法助力藥物篩選服務(wù),。MCE 還通過(guò) AI 算法生成 MegaUni 1,000 萬(wàn)虛擬類藥多樣庫(kù)及 Mini 化合物庫(kù)的構(gòu)建,，幫助客戶更高效地獲得符合自己需求的化合物,。
圖 1. MCE 一站式藥篩平臺(tái)簡(jiǎn)介。
借勢(shì)咱們就來(lái)聊聊計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) (CADD)，當(dāng)計(jì)算機(jī)遇到 PROTAC……是否能在一定程度上縮短 PROTAC 藥物開(kāi)發(fā)的周期,，提高成功率呢？本期看點(diǎn)：虛擬篩選,、分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)在 PROTAC 開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用,！
計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) (CADD):
Section.01
虛擬篩選
在 PROTAC 設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
虛擬篩選是通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬和預(yù)測(cè)的方法,，在大量化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出具有潛在結(jié)合活性的化合物，能夠大大加速藥物研發(fā)過(guò)程,。靶蛋白配體（Ligand for Target Protein for PROTAC）作為 PROTAC 的導(dǎo)向基團(tuán),，負(fù)責(zé)對(duì)靶蛋白的捕獲，因而需要有較高的配位能力與選擇性,。
虛擬篩選技術(shù)在靶蛋白配體及 E3 泛素連接酶配體篩選中發(fā)揮重要作用,。可以說(shuō)虛擬篩選技術(shù)擴(kuò)展了 PROTAC 技術(shù)的應(yīng)用,。
靶蛋白配體的篩選是 PROTAC 設(shè)計(jì)的第一步,。靶蛋白的結(jié)合位點(diǎn)通常決定了配體的親和力和特異性。因此,，了解靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)是進(jìn)行虛擬篩選的前提,。目前報(bào)道的 PROTAC 所用的靶蛋白配體多是已經(jīng)報(bào)道的該靶蛋白的抑制劑，激動(dòng)劑等,。針對(duì)目前沒(méi)有相應(yīng)配體報(bào)道的靶蛋白,，虛擬篩選技術(shù)結(jié)合后期的實(shí)體驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)可以加速靶蛋白配體的篩選,，降低篩選成本,。
近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所劉曉輝課題組就利用了虛擬篩選和體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)成功獲得了親和分子#129,，并進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成了一系列 PROTAC 分子,。結(jié)果顯示，PT-129 能夠特異性地靶向降解 G3BP1/2,，抑制應(yīng)激細(xì)胞中應(yīng)激顆粒的形成,，并有效解體已存在的應(yīng)激顆粒。后續(xù)的藥理學(xué)研究表明,，PT-129 可以通過(guò)促使應(yīng)激顆粒解體,，阻斷 ATF4 在成纖維細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的傳遞，顯著抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖和體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)[1]。
圖 2. 基于虛擬篩選和 SPR 的 G3BP1 蛋白配體篩選及 PROTAC 設(shè)計(jì)[1],。
Section.02
分子對(duì)接
在 PROTAC 設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
分子對(duì)接是分子模擬的重要手段之一,，它依據(jù)小分子配體與蛋白受體作用的“鎖-鑰原理"，通過(guò)能量匹配,、空間匹配和化學(xué)性質(zhì)匹配而相互識(shí)別形成分子復(fù)合物,，是模擬配體小分子與受體生物大分子相互作用的一種技術(shù)方法。
配體與受體相互作用是分子識(shí)別的過(guò)程,，主要包括靜電作用,、氫鍵作用、疏水作用,、范德華作用等,。通過(guò)分子對(duì)接預(yù)測(cè)靶蛋白和配體分子間的結(jié)合模式和親和力，也在 PROTAC 設(shè)計(jì)中發(fā)揮著重要作用,。
在 PROTAC 設(shè)計(jì)中,，Linker 與靶蛋白配體的附著位點(diǎn)從根本上影響 PROTAC 降解活性和選擇性，當(dāng)配體與靶蛋白的共晶結(jié)構(gòu)可用時(shí),，從這些高分辨率共晶結(jié)構(gòu)中識(shí)別出配體的溶劑暴露位置可以確定為 Linker 附著位點(diǎn)。因此,，可以通過(guò)分子對(duì)接或分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)分析配體與靶蛋白結(jié)合關(guān)系來(lái)確定合適的 Linker 附著點(diǎn),。
Yalin Tu 等科學(xué)家在基于 EZH2 抑制劑 EPZ-6438 設(shè)計(jì) EZH2 PROTAC 時(shí)，通過(guò)分子對(duì)接分析 EPZ-6438 的嗎啉環(huán)處于溶劑暴露區(qū),，可以作為 Linker 附著位點(diǎn)[2],，所以在后續(xù)設(shè)計(jì)中，用 PEG Linker 替換嗎啉環(huán),，進(jìn)行后續(xù) PROTAC 設(shè)計(jì),，并獲得兩種有效的EZH2 PROTAC 分子，YM281 和 YM181,。
圖 3. EPZ6438 與 EZH2 活性口袋對(duì)接圖[2],。
Gilberto P. Pereira 等科學(xué)家基于 LightDock 工具開(kāi)發(fā)了一種高效預(yù)測(cè)與 PROTAC 兼容的蛋白-蛋白相互作用界面的方法，在對(duì)包含 13 個(gè)三元復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的手動(dòng)收集數(shù)據(jù)集進(jìn)行基準(zhǔn)測(cè)試時(shí),，該方法從結(jié)合結(jié)構(gòu)出發(fā)的準(zhǔn)確率達(dá)到 92%,，從未結(jié)合結(jié)構(gòu)出發(fā)的準(zhǔn)確率達(dá)到 77%。該方法僅需提供 E3 連接酶和靶蛋白的單體形式的配體結(jié)合結(jié)構(gòu),，因而具有通用性,、準(zhǔn)確性和高效性[3]。
圖 4. LightDock PROTAC 對(duì)接流程[3],。
Section.03
分子動(dòng)力學(xué)模擬
在 PROTAC 設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
分子動(dòng)力學(xué)（Molecular Dynamics, MD）模擬是一種基于牛頓力學(xué),，綜合了物理、數(shù)學(xué)和化學(xué)等多種學(xué)科的計(jì)算機(jī)模擬方法，可以依據(jù)當(dāng)前分子體系的位置,、速度和動(dòng)能等信息,，推測(cè)該體系未來(lái)的位置、速度和動(dòng)能,，從而揭示分子運(yùn)動(dòng)的客觀規(guī)律,。通過(guò)計(jì)算機(jī)分子模擬，研究人員能夠在分子水平上理解生物大分子的運(yùn)動(dòng)與生物功能,、蛋白-小分子之間相互作用機(jī)理,。
PROTACs 的核心要素之一，便是要擁有細(xì)胞膜通透性,，確保它們能夠順利抵達(dá)目標(biāo)蛋白所在之處,。然而，這一要求在 PROTAC 的設(shè)計(jì)過(guò)程中構(gòu)成了不小的挑戰(zhàn),。分子動(dòng)力學(xué)模擬這一強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù),，能夠深入探索分子的動(dòng)態(tài)行為。通過(guò) MD 模擬,，可以精確分析 PROTAC 分子在細(xì)胞滲透方面的潛力,，從而在 PROTAC 分子的初步設(shè)計(jì)階段就賦予其顯著的優(yōu)勢(shì)。
Vasanthanathan Poongavanam 等人就使用了核磁共振光譜和分子動(dòng)力學(xué)模擬,，深入了解三種具有相似結(jié)構(gòu)的靈活小分子 cereblon PROTACs,，分析其在細(xì)胞滲透性方面表現(xiàn)出差異的原因[5]。研究表明,，在非極性環(huán)境中,，PROTACs更傾向于形成低溶劑可接觸的折疊構(gòu)象，這一特性與它們的高細(xì)胞滲透性密切相關(guān),。鏈接子的化學(xué)性質(zhì)和靈活性對(duì)于 PROTACs 聚集由分子內(nèi)氫鍵,、π-π 相互作用和范德華相互作用穩(wěn)定的折疊構(gòu)象是至關(guān)重要的。
通過(guò)此研究,，研究人員得出結(jié)論,，分子動(dòng)力學(xué)模擬可用于在 cereblon PROTACs 的設(shè)計(jì)中前瞻性地評(píng)估細(xì)胞滲透性的排名。
圖 5. 對(duì)三種 PROTAC 的分子動(dòng)力學(xué)模擬[4],。
目前研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種 MD 方法來(lái)模擬三元結(jié)構(gòu),，深入理解 PROTAC 的機(jī)制，從而促進(jìn)新型 PROTAC 的合理設(shè)計(jì),。
Section.04
小結(jié)
PROTACs 藥物的問(wèn)世,，標(biāo)志著藥物研發(fā)領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，盡管其發(fā)展歷程僅有短短二十年,，卻已展現(xiàn)出巨大的潛力與希望,。然而,， PROTACs 藥物的開(kāi)發(fā)仍面臨著諸多挑戰(zhàn)：當(dāng)前，PROTACs 的研發(fā)大多依賴于一種“試錯(cuò)法"——即通過(guò)不斷地調(diào)整 linker（連接子）的長(zhǎng)度,、成分,、附著位點(diǎn)，或是更換配體類型,，以期在無(wú)數(shù)次的嘗試中偶然發(fā)現(xiàn)一種具有活性的分子,。相信隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，CADD 及 AIDD 相關(guān)技術(shù)一定會(huì)在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域有著更大的發(fā)展,！
MCE 是世界前沿的科研化學(xué)品和生物活性化合物供應(yīng)商,，可以為科學(xué)家提供相關(guān)模塊化產(chǎn)品，包括熱門 E3 泛素連接酶配體,、靶蛋白配體,、Linker 及配體與 Linker 偶聯(lián)物，已報(bào)道的活性 PROTAC,、SNIPER 等,。同時(shí)，我們還提供 PROTAC 產(chǎn)品的一體化合成服務(wù),。
產(chǎn)品推薦 |
PROTAC 相關(guān)定制服務(wù) PROTAC 全稱為 PROteolysis-TArgeting Chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子),，是一種雜合雙功能小分子化合物，結(jié)構(gòu)中含有兩種不同配體,，一個(gè)是泛素連接酶 E3 配體,，另一個(gè)是與細(xì)胞中目標(biāo)靶蛋白結(jié)合的配體，兩個(gè)配體之間通過(guò) linker 相連,，從而形成 “ 三體 " 聚合物——靶蛋白配體-Linker-E3 配體。 |
虛擬篩選 虛擬篩選 (Virtual Screening, VS) 是基于小分子數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)展的活性化合物篩選,。利用小分子化合物與藥物靶標(biāo)間的分子對(duì)接運(yùn)算,，虛擬篩選可快速?gòu)膸资辽习偃f(wàn)分子中，遴選出具有成藥性的活性化合物,，大大降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物數(shù)量,，縮短研究周期，降低藥物研發(fā)的成本,。 |
AI 篩選 人工智能 (Artificial Intelligence,，AI) 藥物篩選是一種結(jié)合 AI 技術(shù)與計(jì)算化學(xué)的高通量篩選方法，廣泛應(yīng)用于蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè),、新藥研發(fā)和分子設(shè)計(jì)與優(yōu)化等領(lǐng)域,。其主要目的是利用機(jī)器學(xué)習(xí) (Machine Learning，ML) 算法分析大量數(shù)據(jù),，從中學(xué)習(xí)規(guī)律,，生成 AI 打分函數(shù),，以此提高篩選效率，加速候選藥物的發(fā)現(xiàn)過(guò)程,。 |
分子動(dòng)力學(xué)模擬 分子動(dòng)力學(xué) (Molecular Dynamics, MD) 模擬是一種基于牛頓力學(xué),，綜合了物理、數(shù)學(xué)和化學(xué)等多種學(xué)科的計(jì)算機(jī)模擬方法,，用于研究分子體系的運(yùn)動(dòng)和相互作用,、預(yù)測(cè)分子體系的行為和結(jié)構(gòu)性質(zhì)。通過(guò)計(jì)算機(jī)分子模擬,，研究人員能夠在分子水平上理解生物大分子的運(yùn)動(dòng)與生物功能,、蛋白-小分子之間相互作用機(jī)理。 |
[1] Dong T, et al. G3BP1/2-Targeting PROTAC Disrupts Stress Granules Dependent ATF4 Migracytosis as Cancer Therapy. J Am Chem Soc. 2025 Jan 8;147(1):446-461.
[2] Tu Y, et al. Design, Synthesis, and Evaluation of VHL-Based EZH2 Degraders to Enhance Therapeutic Activity against Lymphoma. J Med Chem. 2021 Jul 22;64(14):10167-10184.
[3] Pereira GP, et al. Rational Prediction of PROTAC-Compatible Protein-Protein Interfaces by Molecular Docking. J Chem Inf Model. 2023 Nov 13;63(21):6823-6833.
[4] Poongavanam V, et al. Linker-Dependent Folding Rationalizes PROTAC Cell Permeability. J Med Chem. 2022 Oct 13;65(19):13029-13040.
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