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基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs) ——癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的主要驅(qū)動者,！ MMPs 酶家族具有什么樣的結(jié)構(gòu)特征呢,？在機體內(nèi)發(fā)揮什么樣的生理作用呢?   本文帶你全面了解基質(zhì)金屬蛋白酶家族,！



01
MMPs：基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs) 是一類需要 Ca²⁺、Zn²⁺ 等金屬離子作為輔助因子的蛋白水解酶,，能降解細(xì)胞外基質(zhì) (Extracellular matrix, ECM) 的各種蛋白質(zhì)組分,。

MMPs 廣泛參與多種生理和病理過程，在細(xì)胞遷移,、組織重塑、傷口愈合和維持 ECM 完整性等方面具有重要作用,， MMPs 異常表達(dá)會導(dǎo)致組織損傷和疾病惡化,。因此，MMPs 已成為臨床診斷和治療的重要指標(biāo)和靶點,，同時也成為藥物研發(fā)的一個重要方向,。

MMP 家族結(jié)構(gòu)特點

基質(zhì)金屬蛋白酶家族是一類需要金屬離子作為輔助因子的大家族。每個 MMPs 都包含一個保守的蛋白酶結(jié)構(gòu)域,。MMPs 的典型結(jié)構(gòu)包括大約 80 個氨基酸的 N 端酶原前肽結(jié)構(gòu)域,、170 個氨基酸的金屬蛋白酶催化結(jié)構(gòu)域、可變長度的連接區(qū)和 C 端約 200 個氨基酸的血紅素蛋白結(jié)構(gòu)域,。MMPs 通常以無活性的 pro-MMPs 形式產(chǎn)生,，需要在生理條件下進(jìn)行蛋白裂解，被包括其他 MMPs 在內(nèi)的各種蛋白酶裂解為活性形式^[1][2],。

圖 1. MMP 亞型及其結(jié)構(gòu)^[1],。

不同類型的 MMP 具有不同的特定結(jié)構(gòu)特征。這些不同的特定結(jié)構(gòu)特征在與其他分子的相互作用中起到關(guān)鍵作用,，從而影響或決定 MMP 活性,、底物特異性、細(xì)胞和組織定位,。
根據(jù)作用底物以及片斷同源性的不同,，MMP 家族可以分為六類：(1) 膠原酶; (2) 明膠酶; (3) 溶血素; (4) 基質(zhì)溶素; (5) 膜型 MMPs; (6) 其他 MMPs。MMPs 由多種組織和細(xì)胞分泌產(chǎn)生,，包括成纖維細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌,、巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞,。真皮成纖維細(xì)胞和白細(xì)胞是 MMPs 的主要來源，尤其是 MMP-2,。血小板是 MMP-1,、MMP-2、MMP-3 和 MMP-14 的重要來源,，存在于大多數(shù)結(jié)締組織中,。MMP-1,、MMP-2、MMP-3,、MMP-7,、MMP-8、MMP-9,、MMP-12,、MMP-13 以及 MT1-MMP 和 MT3-MMP 在各種血管組織和細(xì)胞中表達(dá)^[3]。

圖 2. 表達(dá) MMPs 的基質(zhì)細(xì)胞^[4],。

02
MMPs：疾病中的應(yīng)用

MMPs 是一類具有重塑細(xì)胞外基質(zhì)蛋白功能的酶,。在正常生理狀態(tài)下，MMPs 對胚胎發(fā)育,、形態(tài)發(fā)生,、組織重塑、免疫應(yīng)答和防御機制等各種正常生理過程至關(guān)重要,。MMPs 異常表達(dá)會導(dǎo)致組織損傷和疾病惡化,。MMPs 在許多疾病診斷、治療和預(yù)后評估中具有重要作用,，已成為藥物研發(fā)的重要靶點,。

MMPs 在癌癥中的應(yīng)用

MMPs 幾乎能降解 ECM 中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用,，MMPs 被認(rèn)為是該過程中重要的蛋白水解酶^[5][6],。例如，MMP-2 和 MMP-9 在促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移和侵襲方面具有重要作用,。這些 MMP 家族蛋白酶是細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵因素,，已成為抗癌藥物開發(fā)的重要靶點。

MMPs 在炎癥性疾病中的應(yīng)用

MMPs 在白細(xì)胞外滲和穿透組織方面起著至關(guān)重要的作用,，同時也是炎癥性疾病發(fā)生的關(guān)鍵,。MMPs 不僅能促進(jìn)白細(xì)胞遷移到組織中引起組織損傷，還會產(chǎn)生正常蛋白質(zhì)的免疫原性片段,，這些片段可能會使自身免疫性疾病加劇^[7],。
此外，許多報道暗示 MMP-1,、MMP-3 和 MMP-9 參與類風(fēng)濕和骨關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)生和發(fā)展,。

MMPs 在心血管疾病中的應(yīng)用

在心血管疾病中,，機體循環(huán)系統(tǒng)和微循環(huán)系統(tǒng)實時動態(tài)地進(jìn)行血管和微血管結(jié)構(gòu)的重構(gòu),，這一過程涉及 MMPs 基因表達(dá)和 pro-MMPs 活化的精確調(diào)控。

在心血管疾病的病理進(jìn)程中,，MMPs 參與動脈粥樣硬化及斑塊破裂,。MMP-1、MMP-3 和 MMP-12 參與粥樣斑塊成份的吸收和沉積過程,。

此外,，MMP-2 和 MMP-9 在慢性腎臟疾病中發(fā)揮作用。動脈粥樣硬化的疾病進(jìn)展與 MMP-2 和 MMP-9 介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖和遷移直接相關(guān),。MMP-9 還被提議作為阿爾茨海默病和 2 型糖尿病治療靶點,。神經(jīng)元 MMP-9 通過控制樹突棘的形狀和興奮性突觸的功能參與突觸的可塑性，從而在學(xué)習(xí),、記憶和皮層可塑性中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。如果釋放不當(dāng)，MMP-9 會導(dǎo)致多種腦部疾病,，包括癲癇、精神分裂癥,、自閉癥,、腦損傷、中風(fēng),、神經(jīng)退行性變,、疼痛、腦腫瘤等,。MMP-1 與 MMP-12 基因多態(tài)性與缺血性腦中風(fēng)相關(guān),。

MMPs 在研究中的應(yīng)用

MMPs 降解 ECM 中的各種蛋白質(zhì)底物，包括膠原蛋白和彈性蛋白,。MMPs 促進(jìn)細(xì)胞增殖,、遷移和分化，并在血管生成,、細(xì)胞凋亡和組織修復(fù)中發(fā)揮作用,。此外，MMPs 還可以影響細(xì)胞表面的生物活性分子,，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞和信號通路,。
MCE 公司合成的 MMPs 重組蛋白產(chǎn)品，在探索 MMPs 相關(guān)的生理和病理研究中顯示出優(yōu)勢,。
例如,，在 Houyu Wang 等人使用 MMP9 (購自Medchemepress) 切割肽接頭與抗VEGF 抗體（aV）結(jié)合，釋放的抗體和 VEGF 適配體 (Ap) 共同抑制了 VEGF 活性,，最終證明了殘留的 DNA origami 可以有效地清除 ROS,，減少 CNV 位點的氧化應(yīng)激，從而最大限度地發(fā)揮抑制新生血管形成的協(xié)同作用,。

圖 5. 利用 MMP9 或 MMP9+抑制劑治療 aV-cL-Ap-rDOS^[9],。

(A) aV-cL-Ap-rDOS 組裝示意圖,。rDOS 和 aV-cL-Ap-rDOS的(B) DLS 和 (C) zeta 電位。(D) 使用 MMP9 和MMP9+ 抑制劑的不同方式處理后 aV-cL-Ap-rDOS 釋放的 aV 水平^[9] (MMP-9 購自Medchemepress),。

03
小結(jié)

通過上面的介紹,，我們不僅學(xué)習(xí)了 MMPs 在正常生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下的功能，而且還探討了 MMPs 在各種疾病下的生理學(xué)意義,，希望大家對 MMPs 家族有更深入的了解~

參考文獻(xiàn)：

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