特別是高靜態(tài)場強、基于同核偶極解耦序列的實驗以及基于動態(tài)核極化（DNP）的實驗,，在具有相似性質的固體藥物材料和有機材料中的應用日益增加{1-5},。

以上方法加之其它最新發(fā)展，實現(xiàn)了對以前未獲充分利用的各種核的利用,，如1H,、14N、17O以及35Cl，它們都得到藥物領域的共同關注,，并且還得以在各種結晶和非晶相的研究中實現(xiàn)更高的靈敏度{6-8},。魔角旋轉（MAS）以及靜態(tài)方法在這些應用中仍然存在價值。

本文著重介紹兩種最近開發(fā)的方法,，它們對于藥物研究具有廣泛的潛在適用性,，涉及：（1）1H SSNMR在高場強與同核偶極解耦；和（2）DNP增強藥物SSNMR波譜,，例如使用非晶相固體分散體（一種常用藥物輸送固體劑型）,。

高場強1H SSNMR與同核偶極解耦

使用高場強靜態(tài)磁場的1H SSNMR能對某些效應進行仔細觀察，如一些感興趣的藥物材料中的氫鍵,。這在藥物共晶體的研究中特別相關,，當分離物也是固相時，通常涉及兩個或多個成分的分子復合物,。

用特定藥物形成多種共晶體提供了靈活性,，而且在某些情況下還能定制所產生的共晶相的物理特性，并為不適合于形成鹽類的藥物分子提供新的可能性,。

例如,，圖1顯示了在16.4T靜態(tài)場強、35kHz MAS速率下獲得的藥物替諾昔康的四種共晶體的1H波譜{9},。該波譜是使用2.5mm雙共振探針獲得的,，該探針還能夠觀察到具有較低回磁比的異核體，例如14N,、17O和35Cl,。該波譜提供了相對高的分辨率，并且能觀察到許多有意義的質子位置的1H信號{9},。

圖1：在35kHz MAS旋轉速率,、16.4T靜態(tài)磁場強度下獲得藥物替諾昔康的四種共晶體的1H SSNMR波譜，測量溫度為283K,。有關這些波譜的詳細解釋,，請參閱{9}。

約9ppm到15ppm間的波譜區(qū)域通常由分配給氫鍵質子的共振填充,，由于這些相的晶體結構內的氫鍵具有強烈影響,，因而這在共晶研究中通常具有一定意義。

利用高場強1H SSNMR實驗,，可以快速評估共晶體的成功形成,，同時還能提供關于所得到的氫鍵動向的信息，所有這些都無需了解晶體結構,。

除了更高的場強之外,，在1H波譜觀察中應用同核偶極解耦,，也為對藥物材料的研究提供了很多益處。

許多感興趣的藥物材料是非結晶,、非長程有序的,，這限制了衍射法在研究中的適用性。這些系統(tǒng)仍可以使用1H SSNMR進行有益的研究,。

在圖2中,，將在16.4T下單獨使用MAS獲得的非結晶鹽酸喹那普利的1H SSNMR波譜，與在同一磁場中使用加窗eDUMBO-122脈沖序列實現(xiàn)同核1H解耦獲得的1H波譜進行比較,。

在非結晶鹽酸喹那普利的實例中,，使用DUMBO解耦揭示出在氫鍵區(qū)域中存在至少兩個質子共振，這很可能與非結晶固體中的羧酸和質子化胺基團有關,。

圖2：在16.4T靜態(tài)磁場中,，使用常規(guī)MAS與DUMBO偶極解耦獲得的非結晶鹽酸喹那普利（Sigma-Aldrich Co.；美國密蘇里州圣路易斯市）的1H SSNMR波譜,。分別使用35kHz和30 kHz MAS速率獲得的MAS波譜和DUMBO波譜,。測量溫度為283K。

即使不做詳細解釋,，這些觀察結果也突顯出了SSNMR在探測非結晶藥物材料結構上的能力,。通過使用高場強和同核偶極解耦獲得的優(yōu)異分辨率，能實現(xiàn)對直接獲得的,、或通過1H-1H,、1H-13C及其它2D相關方法，利用或不利用晶體結構以及伴隨的DFT化學屏蔽計算獲得的1H波譜的詳細分配 { 1, 2 },。

動態(tài)核極化

對DNP方法的使用已表明,，能在對具有較長1H T1值的微晶固體的研究中{4}、以及對非結晶有機分子的研究中{5}實現(xiàn)顯著的信號增強,。在DNP儀器以及穩(wěn)定自由基分子方面的最新進展,，進一步擴展了DNP方法的實用性{10}。

圖3顯示了DNP方法應用潛力的一個實例,，即在聚合物聚乙烯吡咯烷酮（PVP）中含30%（w/w）藥物二氟尼柳的非結晶固態(tài)分散體（也被稱為玻璃溶液）{7},。通過與圖3中的交叉極化（CP）MAS波譜進行比較，可觀察到顯著的增強,，這是在100K下,、使用263GHz連續(xù)波回旋管源產生的微波輻射、微波傳輸線,、3.2mm低溫MAS探針,，以及400MHz Bruker Avance III大口徑SSNMR波譜儀所獲得的{10}。

圖3：PVP{7}中含30%二氟尼柳的非結晶固態(tài)分散體的13C CP-MAS波譜，分別在應用DNP（微波開啟）和無DNP（微波關閉）條件下獲取,。使用1,1,2,2-四氯乙烷溶劑（在70-80ppm區(qū)域中產生信號）,，以16mM bCTbK自由基（bis-TEMPO-bis-ketal,，其中TEMPO為 [2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基]氧化釔）浸漬分散體,。中心頻帶出現(xiàn)在180至10ppm區(qū)域,。每個頻譜是16 掃描結果,。使用7秒的弛豫延遲,，在施加微波輻射時發(fā)生DNP積聚,。波譜在8kHz MAS速率、9.4T靜態(tài)場強下獲得,，檢測溫度為100K,。

可以看到非結晶藥物產生的強裂信號，例如在140到100ppm區(qū)域,，經微波輻射下的16掃描之后,，突顯了快速1D分析以及更高2D實驗靈敏度的潛力。非結晶固態(tài)分散體代表了藥物開發(fā)中一個具有吸引力的領域,，DNP增強13C核和其它低靈敏度核信號的能力將使從這些系統(tǒng)獲得更多結構信息成為可能,。

未來方向

這里所描述的例子僅代表了SSNMR波譜最新發(fā)展的一小部分，其特征也在于更高的四極核利用,、順磁探針和同位素標記的更廣泛使用,、更佳的波譜預測與分析計算方法，以及多維方法的更多應用,。

將這些方法轉化用于藥物材料,，提供了對這些材料的結構乃至最終對其性能的更深理解。隨著SSNMR方法的繼續(xù)進步,，其在藥物系統(tǒng)上的應用也有望繼續(xù)發(fā)展,。

致謝

Shane Pawsey博士和Jochem Struppe博士（Bruker Biospin）為協(xié)助進行實驗并提供數(shù)據(jù)，特此致謝,。

參考文獻

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