許多偉大的原創(chuàng)研究,，離不開儀器的創(chuàng)新,。清華大學(xué)精密儀器系，正吸引著一批既懂儀器又懂應(yīng)用的年輕人,，開展原創(chuàng)性的研究工作,。從清華到普渡再回到清華精儀系的馬瀟瀟正是其中一員。他的團(tuán)隊(duì)開展了原創(chuàng)性的脂質(zhì)組學(xué)研究,，并正在改進(jìn)現(xiàn)有質(zhì)譜儀器設(shè)計(jì),、方法和算法，推動單細(xì)胞質(zhì)譜和質(zhì)譜成像朝著“非靶向,、高通量,、高內(nèi)涵”進(jìn)一步發(fā)展。近日,，分析測試百科網(wǎng)采訪了馬瀟瀟副教授,，他分享了自己的科研創(chuàng)新之路，和關(guān)于如何發(fā)展國產(chǎn)儀器的思考,；而在支持國產(chǎn)儀器裝備方面,，馬瀟瀟選擇了國產(chǎn)氮?dú)獍l(fā)生器，并分享了為質(zhì)譜這匹好馬選擇好鞍的經(jīng)歷,。

清華大學(xué)精密儀器系

在清華大型精儀系,，馬瀟瀟主要開展質(zhì)譜儀器系統(tǒng)、質(zhì)譜分析方法和應(yīng)用研究,；研究方向涉及分子結(jié)構(gòu)解析質(zhì)譜儀器,、單細(xì)胞深度組學(xué)質(zhì)譜分析、高覆蓋多級質(zhì)譜成像等,。“我博士,、博士后的所屬學(xué)科領(lǐng)域分別是分析化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程，但其實(shí)一直是圍繞質(zhì)譜開展研究,。” 馬瀟瀟回顧了自己的研究經(jīng)歷,，“2007年起攻讀博士學(xué)位時(shí),，在張新榮教授指導(dǎo)下邁進(jìn)了質(zhì)譜的大門，主要開展應(yīng)用研究,。2012年底到美國普渡大學(xué),，在歐陽證教授和瑕瑜教授指導(dǎo)下，開始接觸質(zhì)譜儀器及小型化和蛋白,、脂質(zhì)分析,。2017年回國到清華精儀系工作，研究轉(zhuǎn)向通過質(zhì)譜儀器開發(fā)與方法學(xué)創(chuàng)新,，解決單細(xì)胞質(zhì)譜,、質(zhì)譜成像等應(yīng)用領(lǐng)域的重要問題。”

馬瀟瀟目前主要從事“生命科學(xué)儀器與應(yīng)用”方面的研究,，團(tuán)隊(duì)陣容強(qiáng)大,，包括歐陽證教授、周曉煜副教授和張文鵬助理教授等,，主要研究項(xiàng)目包括小型化質(zhì)譜儀器基礎(chǔ)研究和應(yīng)用集成研究,、以及分子結(jié)構(gòu)表征質(zhì)譜和應(yīng)用研究等。團(tuán)隊(duì)近年來承擔(dān)了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金儀器研制專項(xiàng)和重點(diǎn)項(xiàng)目,，融合利用碰撞誘導(dǎo)解離、紫外光解離和自由基解離等多種分子結(jié)構(gòu)表征技術(shù),，建立了分子結(jié)構(gòu)表征質(zhì)譜系統(tǒng),。團(tuán)隊(duì)也一直致力于小型化質(zhì)譜儀器的應(yīng)用和商品化，已經(jīng)形成mini β,、Cell多代系列產(chǎn)品和脂質(zhì)反應(yīng)器Ω Analyzer等,，并與公安部、華山醫(yī)院,、清華長庚醫(yī)院開展合作，推動便攜式質(zhì)譜儀器在現(xiàn)場毒物檢測,、術(shù)中快速檢測診斷等應(yīng)用場景的落地,。最近團(tuán)隊(duì)獲批國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目，該項(xiàng)目將推動用于快速醫(yī)療分析的便攜式質(zhì)譜系統(tǒng)研制,。

回顧研究的難忘經(jīng)歷時(shí)馬瀟瀟說：“2014年博士后工作期間,，我在瑕瑜教授指導(dǎo)下發(fā)展了光化學(xué)衍生輔助的脂質(zhì)精細(xì)結(jié)構(gòu)表征技術(shù)，并開展了生物樣本中大規(guī)模脂質(zhì)的精準(zhǔn)分析和相對定量,。伴隨基因和蛋白質(zhì)研究的興起,，脂質(zhì)研究曾一度陷入低谷。近10年來,，對代謝表型和功能研究的需求和更強(qiáng)大代謝分析工具的出現(xiàn),，也在不斷推動脂質(zhì)分析和功能研究?；貒?，除繼續(xù)開展一部分工作進(jìn)一步提升脂質(zhì)分析方法可獲得結(jié)構(gòu)信息的維度外（Nature Communications 2020, 11 (1), 375），基于脂質(zhì)和代謝物結(jié)構(gòu)對功能研究的重要作用,，主要從細(xì)胞,、組織、器官等多層面開展具備結(jié)構(gòu)分析能力的脂質(zhì)組和代謝組的精準(zhǔn),、多維分析,。脂質(zhì)組和代謝組作為架起基因組、轉(zhuǎn)錄組與飲食,、藥物使用,、環(huán)境等外部因素的橋梁，將為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究提供更全面的視角,。”

當(dāng)前,，馬瀟瀟課題組主要關(guān)注單細(xì)胞質(zhì)譜和空間代謝組學(xué)兩個(gè)方向。如何從單細(xì)胞這類極微量樣本中獲得大規(guī)模代謝物的多維度信息,，一直是分析科學(xué)的挑戰(zhàn),。這些信息包括：分子種類、結(jié)構(gòu),、空間位置,、細(xì)胞形態(tài)、定量信息等,。課題組將光反應(yīng)與串聯(lián)MS （MS/MS）相結(jié)合,，對脂質(zhì)中的C═C成功定位，并對脂質(zhì)C═C位置異構(gòu)體和sn異構(gòu)體同時(shí)定量,。該方法已用于動物模型和臨床樣品的組織,、血液和血漿的脂質(zhì)組學(xué)分析，證明了使用脂質(zhì) C═C 或 sn 位異構(gòu)體比率進(jìn)行表型和疾病診斷的潛力,。組織脂質(zhì)異構(gòu)體分離質(zhì)譜成像和單細(xì)胞脂質(zhì)異構(gòu)體分析（Nature Communications 2021, 12 (1), 2869）也已通過正確實(shí)施上述方法得到證明,，所建立的單細(xì)胞精細(xì)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和異構(gòu)體定量方法，可準(zhǔn)確鑒定出人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的耐藥細(xì)胞,。受Accounts of Chemical Research期刊邀請,，上述工作也一并于2021年以綜述形式發(fā)表,。

具有高結(jié)構(gòu)特異性的單細(xì)胞脂質(zhì)組學(xué)的工作流程

非靶向,、高通量、高內(nèi)涵單細(xì)胞分析

隨著研究的深入,，馬瀟瀟發(fā)現(xiàn),，針對單細(xì)胞分析和高分辨質(zhì)譜成像等應(yīng)用場景，傳統(tǒng)的電噴霧和多級質(zhì)譜分析模式并不適合：常規(guī)分析模式一般針對連續(xù)進(jìn)樣設(shè)計(jì),，樣品絕對量足以完成質(zhì)譜分析,；但對于單細(xì)胞、單像素等極微量樣品而言,，進(jìn)樣時(shí)間很短（<1 s）,，采用傳統(tǒng)的四級桿質(zhì)量掃描和基于離子阱的母離子碎裂等分析方法耗時(shí)相對較長，樣品利用率也很低,。例如,，在流式細(xì)胞分析中，細(xì)胞是快速,、間歇進(jìn)樣的,，樣品絕對量低，分析時(shí)間短,；采用傳統(tǒng)方法實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞中生物分子的多級質(zhì)譜分析,，往往“顧此失彼”，由于樣品利用率低導(dǎo)致分析覆蓋度難以提升,。

為此,，課題組提出將雙離子阱、離子淌度與多級質(zhì)譜結(jié)合,，通過離子預(yù)存儲等方法,，顯著提升了單細(xì)胞等極微量樣品的利用率（80~90%），突破了分析通量和多維信息獲取間的內(nèi)在矛盾,，將分子結(jié)構(gòu)覆蓋度提升了一個(gè)數(shù)量級。這項(xiàng)技術(shù)為非靶向單細(xì)胞組學(xué)和空間組學(xué)分析的最終實(shí)現(xiàn)提供了可行路徑和通用策略,。以“非靶向,、高通量、高內(nèi)涵單細(xì)胞分析”為研究目標(biāo)申請的項(xiàng)目近期也獲批國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目支持,。

馬瀟瀟表示,，在清華精儀系,，生命科學(xué)儀器與應(yīng)用團(tuán)隊(duì)的同事有不同的專業(yè)背景，包括物理,、儀器科學(xué)與技術(shù),、數(shù)學(xué)、化學(xué),、醫(yī)學(xué)等,。學(xué)科交叉融合的創(chuàng)新氛圍有助于跳出自身專業(yè)的局限，拓寬視野,；綜合運(yùn)用儀器,、算法和分析方法學(xué)等多學(xué)科交叉優(yōu)勢，解決分析科學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域的“真問題”,。

馬瀟瀟工作實(shí)驗(yàn)室

質(zhì)譜在馬瀟瀟的科研工作中發(fā)揮了巨大作用,，所謂好馬配好鞍，質(zhì)譜儀有一個(gè)重要的外設(shè)就是氮?dú)獍l(fā)生器,。我們看到,，團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)譜配備了一系列的析維氮?dú)獍l(fā)生器。關(guān)于為何選擇析維,，馬瀟瀟回顧說,，2016年開始組建團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)室時(shí)，曾考察過多家的氮?dú)獍l(fā)生器方案,，最終選擇了上海析維醫(yī)療科技有限公司（以下簡稱“析維”）,。當(dāng)時(shí)主要基于兩個(gè)考慮：析維整體方案具有更高的性價(jià)比和完善的售后服務(wù)。從2016年至今,，課題組使用析維的氮?dú)獍l(fā)生器已經(jīng)超過6年,，整體不僅運(yùn)行良好，而且具有較低的后續(xù)維護(hù)成本,。

析維致力于“解放實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)力”,，16年來始終關(guān)注客戶的業(yè)務(wù)流程、投入研發(fā),，努力創(chuàng)新,，以優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品、軟件及服務(wù),，助力客戶提高業(yè)務(wù)的質(zhì)量和效率,，先后取得了國家高新技術(shù)企業(yè)認(rèn)證、ISO9001 認(rèn)證等多項(xiàng)資質(zhì)證明,。

實(shí)驗(yàn)室的析維氮?dú)獍l(fā)生器

析維氮?dú)獍l(fā)生器安裝后即可長期無人操作為儀器供氣,，省時(shí)省力省心；析維有完善的售后服務(wù)，儀器每年的維護(hù)僅需30分鐘,，幫助客戶解決后顧之憂,；擁有移動輕巧、安靜無噪音,、自主開發(fā)的控制器集成控制等優(yōu)勢,。除此之外，析維*的專屬定制方案,，能夠更加精準(zhǔn)地解決客戶問題,，為客戶提供更好的服務(wù)。

國產(chǎn)儀器發(fā)展的挑戰(zhàn)和解決思路

談到國產(chǎn)科學(xué)儀器這個(gè)大家關(guān)注的問題,，馬瀟瀟表示,，以質(zhì)譜為例，經(jīng)過近20年的發(fā)展,，國內(nèi)質(zhì)譜領(lǐng)域無論是儀器整機(jī)研發(fā),、關(guān)鍵部件制造，還是儀器應(yīng)用研究上都有了長足進(jìn)步,；但在高端儀器的核心部件,、工業(yè)設(shè)計(jì)乃至真空泵等方面與國外還存在較大差距。今后還要繼續(xù)完善成果評價(jià)機(jī)制,，鼓勵(lì)挖掘真問題,、解決真問題的質(zhì)譜儀器創(chuàng)新和研究。儀器制造廠商,、高校等應(yīng)加強(qiáng)交流,，通過聯(lián)盟等梳理我國質(zhì)譜儀器發(fā)展的路線圖，集中資源攻克關(guān)鍵核心技術(shù),，避免研發(fā)的同質(zhì)化和重復(fù)研發(fā),。此外，國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)與儀器廠商的互動也宜進(jìn)一步加強(qiáng),，在合作中增進(jìn)了解,、發(fā)現(xiàn)問題、解決問題,。

就質(zhì)譜儀而言,，在中低端上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)化，但在高端儀器上仍有不少差距,。當(dāng)然,，這是儀器產(chǎn)業(yè)發(fā)展的自然規(guī)律，需要國家,、企業(yè)和高校協(xié)同推進(jìn),，久久為功,。產(chǎn)品商業(yè)化的確會面臨很多實(shí)際問題，企業(yè)維持生產(chǎn)的動力和基礎(chǔ)是盈利,。但在國產(chǎn)儀器在進(jìn)入市場后往往會遇到國外公司的“降維、降價(jià)打擊”,，盈利空間被壓縮,，儀器采購者的心理也會發(fā)生變化，認(rèn)為國產(chǎn)儀器的高性價(jià)比不復(fù)存在,。如何解決上述問題,？馬瀟瀟認(rèn)為，國家的政策一定要支持,、引導(dǎo)用戶采用國產(chǎn)儀器,；同時(shí)儀器公司也要自立自強(qiáng)，未來幾十年大浪淘沙,，就像新能源汽車產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷程一樣,，一定能涌現(xiàn)出優(yōu)秀的有國際競爭力和研發(fā)實(shí)力的國產(chǎn)儀器公司。此外,，在小型化質(zhì)譜儀器上,，我國有一批優(yōu)秀的儀器公司已經(jīng)走在國際前列：站在用戶視角，以解決實(shí)際問題為導(dǎo)向,，完善相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和方法,，團(tuán)結(jié)一致，共同將小型化質(zhì)譜這一中國有望實(shí)現(xiàn)國際引領(lǐng)的方向做大做強(qiáng),。

新機(jī)遇：人工智能和小型化質(zhì)譜

人工智能已經(jīng)滲透到日常生活和科學(xué)研究的方方面面,。拋開算法而言,，深度學(xué)習(xí)要發(fā)揮作用,，離不開高質(zhì)量的數(shù)據(jù),。未來包括質(zhì)譜在內(nèi)的科學(xué)儀器在自動化、通量,、分辨率,、靈敏度水平上將進(jìn)一步提升，以更快速地獲得更高質(zhì)量的數(shù)據(jù),，結(jié)合智能算法，賦能生物醫(yī)療,、食品安全,、安保防控等應(yīng)用領(lǐng)域。反過來,，深度學(xué)習(xí)也有望通過智能模型的建立,，加速數(shù)據(jù)生成的速度和維度,。馬瀟瀟實(shí)驗(yàn)室在加速質(zhì)譜成像的算法方面也正積極開展工作，以期進(jìn)一步提升二維和三維質(zhì)譜成像的速度,，促進(jìn)質(zhì)譜成像技術(shù)在更多場景的應(yīng)用,。此外，未來期待國家在小型化質(zhì)譜,、超高靈敏度電荷探測質(zhì)譜（CDMS）等方向?qū)崿F(xiàn)技術(shù)和應(yīng)用突破,，成為中國科學(xué)儀器領(lǐng)域自主創(chuàng)新的旗幟。

人物簡介

馬瀟瀟,，清華大學(xué)精儀系副教授，博士生導(dǎo)師,。2017年加入清華大學(xué)精儀系,，任助理教授，2020起任副教授,。從事質(zhì)譜儀器研制及單細(xì)胞質(zhì)譜,、質(zhì)譜成像應(yīng)用研究。任Metabolites編委,，《分析測試學(xué)報(bào)》和《Chinese Chemical Letters》青年編委，F(xiàn)rontiers in Chemistry客座副編輯（Guest Editor）,。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人承擔(dān)國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等。獲中國儀器儀表學(xué)會-金國藩青年學(xué)子獎(jiǎng)（2019）,、中國物理學(xué)會-質(zhì)譜青年獎(jiǎng)提名獎(jiǎng)（2021）,、清華大學(xué)-徐工獎(jiǎng)教金（2022）。2020年入選教育部青年長江學(xué)者,。

關(guān)于析維

解放實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)力,！