CAR-T細胞免疫療法因其在白血病、淋巴瘤,、多發(fā)性骨髓瘤等多種惡性腫瘤疾病的治療中展現(xiàn)出顯著的治療效果而成為國內(nèi)外研究的熱點,，目前全球已有四款獲FDA批準上市的CAR-T細胞藥物：Kymriah、Yescarta,、Tecartus和Breyanzi,。隨著越來越多的CAR-T細胞產(chǎn)品進入臨床研究和上市申請階段，CAR-T細胞產(chǎn)品的質(zhì)量控制問題也越來越受到行業(yè)的關注,。

CAR-T細胞質(zhì)量控制要點,今天奧克泰士著重講一下微生物安全：

CAR-T細胞可能產(chǎn)生的微生物安全性問題包括細菌,、真菌,、支原體,、外源病毒因子的污染以及產(chǎn)生載體來源的復制型病毒等?？刂艭AR-T細胞的微生物安全性主要是對生產(chǎn)用材料的嚴格檢測,、生產(chǎn)過程按照質(zhì)量管理體系要求嚴格控制以及對產(chǎn)品的微生物檢驗，其中,，微生物檢驗主要有無菌檢查,、支原體檢查、復制型病毒檢測等項目,。

特別提示：生物醫(yī)藥生產(chǎn)潔凈區(qū)遇到,，芽孢，孢子,，霉菌,，噬菌體等高抗性微生物問題，需要選擇特殊類的消毒劑進行消毒滅菌,，高標準高要求的可以使用殺孢子劑,。

生物藥物生產(chǎn)車間微生物控制是現(xiàn)代制藥工業(yè)的關鍵環(huán)節(jié)之一。在生物藥物生產(chǎn)車間中，微生物的生長和控制是確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的重要因素,。通過合理的微生物控制策略,，可以降低污染風險，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和純度,。因此,，在生物醫(yī)藥和制品領域，需要更高標準的消毒殺菌產(chǎn)品,，避免風險,，保持企業(yè)自身的技術。

一,、殺孢子劑定義與來源：

殺孢子劑是個舶來詞,，是英文Sporicide的翻譯。在歐美等西方發(fā)達國家,，制藥潔凈區(qū)需要進行嚴格滅菌,，用來進行滅菌的化學藥劑稱為化學滅菌劑-chemisterilants，而化學滅菌劑的效用標準就是能夠殺滅抗性最高的生物體—芽孢（Spores）,，所以化學滅菌劑常稱為Sporicide,。由于中國的制藥工業(yè)來自美國與歐盟標準，所以制藥工業(yè)同時將Sporicide這個詞引入,，將其翻譯為“殺孢子劑"

Spores可以翻譯成芽孢,，也可以翻譯成孢子。芽孢和孢子都是微生物的一種形態(tài),，但嚴格來說兩種是不同的物質(zhì),。芽孢是細菌的休眠體，具有高的物理和化學抗性,，在不利的條件下能存活數(shù)年,。而孢子是指蕨類植物，藻類植物,，苔蘚植物,，真菌等產(chǎn)生的繁殖器官，在微生物學上主要指真菌孢子,。

所以Spores準確來說應叫“殺芽孢劑"而不是“殺孢子劑",，但由于真菌（霉菌）孢子也是制藥車間需要嚴格控制的微生物體，長期下來,，“殺孢子劑"就成為了約定俗成,，也是目前制藥等行業(yè)內(nèi)的常用名稱。

二．應用領域

1.制藥企業(yè)GMP車間,、潔凈車間,；

2.化妝品、保健品凈化車間；

3.食品,、飲料行業(yè)(包括CIP滅菌清洗),；

4.電子產(chǎn)品、半導體,、光電子,、精密制造、生物工程,、航天航空等行業(yè),；

5.醫(yī)療、手術室等高滅菌要求場所,。

三．殺孢子劑主要類型

強氧化劑對微生物的殺滅效力強,，因為強氧化劑能夠破壞或分解細胞壁，迅速擴散進入細胞內(nèi),，氧化細胞內(nèi)酶或RNA,、DNA，從而菌原體死亡,。過氧化氫和過氧乙酸是強氧化劑中的典型代表,，也是構(gòu)成殺孢子劑的主要成分。

殺孢子劑主要產(chǎn)地是美國和歐盟：

美國：主要產(chǎn)復合型過氧乙酸（過氧乙酸和過氧化氫復合）

歐盟：主要產(chǎn)過氧化氫銀離子殺孢子劑（新一代殺孢子劑）,，典型代表德國Oxytech/奧克泰士,。

四．殺孢子劑優(yōu)缺點分析

過氧乙酸+過氧化氫優(yōu)點是時間較早，生產(chǎn)廠家較多（多集中于美國）,、銷售途徑覆蓋較全易于購買,，藥劑對細菌芽孢等微生物具有高效殺滅作用；其缺點是過氧乙酸具有毒性和致癌效應,，具有刺鼻性氣味,，對操作人員身體危害很大,，且過氧乙酸腐蝕性沒有得到嚴格控制,，對設備表面的腐蝕性較大。

過氧化氫銀離子：由過氧化氫和極其痕量的銀離子組成的兩相復合型物質(zhì),，解決了過氧化氫不穩(wěn)定的化學特性,，對腐蝕性進行了嚴格控制，同時增加了殺菌效力,，屬于新一代生態(tài)型殺孢子劑,。過氧化氫銀離子（奧克泰士）優(yōu)點是無色無味，無毒無殘留,，能夠高效殺滅包括細菌芽孢在內(nèi)的所有類型微生物,，且對人體無任何毒性危害，其腐蝕性得到嚴格控制，對金屬等材料基本無腐蝕,；其缺點是由于生產(chǎn)工藝要求高,，目前僅有德國部分企業(yè)具有生產(chǎn)實力。

簡單總結(jié),，兩種類型的滅菌效果都很好,，但過氧乙酸的腐蝕性相對較大，具有一定毒性和刺激性,。過氧化氫銀離子屬于新一代殺孢子劑,，基本無腐蝕，生態(tài)無毒,，基本無刺激,。

五、生物藥物生產(chǎn)車間微生物控制措施

為了有效控制微生物的生長和繁殖,，生物藥物生產(chǎn)車間采取了一系列的措施,。首先，車間必須具備嚴格的潔凈環(huán)境,，包括空氣過濾系統(tǒng)和無菌操作區(qū)域,。這些設施可以有效防止外部微生物的污染，保持生產(chǎn)環(huán)境的無菌狀態(tài),。

其次,，車間采取了嚴格的質(zhì)量控制措施，包括對原材料的檢測和驗證,，確保其符合生產(chǎn)要求,。同時，車間對工作人員進行培訓,，提高他們的操作規(guī)范和流程控制能力,。這樣可以降低人為操作失誤帶來的微生物污染風險。

另外,，生物藥物生產(chǎn)車間還使用了一系列的微生物監(jiān)測和控制技術,。例如，通過定期對生產(chǎn)設備和環(huán)境的微生物檢測,，及時發(fā)現(xiàn)和處理潛在的污染源,。同時，車間還建立了嚴格的微生物控制程序,，包括對微生物的培養(yǎng),、篩選和保存。這些措施可以有效控制微生物的種類和數(shù)量,，減少微生物引起的產(chǎn)品變異,。

綜上所述,，生物藥物生產(chǎn)車間微生物控制是保證產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的關鍵環(huán)節(jié)。通過合理的微生物控制策略和技術,，可以降低微生物污染風險,，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和純度。生物藥物生產(chǎn)車間將繼續(xù)努力提高微生物控制水平,，為患者提供安全可靠的生物藥物產(chǎn)品,。