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中國藥科大學劉嘉莉教授：全力奔赴藥代動力學的無限未來
中國的科技進步正令世界矚目,。二月中旬，全球影響力刊物《經(jīng)濟學人》在其網(wǎng)站刊登了《不僅是人工智能（AI）,，中國的醫(yī)藥也讓世界感到驚訝》一文并概括到,，對照更低價、更快速的藥物發(fā)現(xiàn)實力,，中國藥企正位居前列,。在舉國努力提升科技實力、著力打造“新質(zhì)生產(chǎn)力”時,，國家領(lǐng)導層也一直在強調(diào)基礎(chǔ)科學研究的作用與價值,。若細談近期這些科技成就，扎實的基礎(chǔ)研究必有貢獻,。
推動藥物發(fā)現(xiàn)取得突破,，藥物代謝動力學（簡稱“藥代動力學”）具有不可替代的作用,。通過研究機體對藥物處置的動態(tài)變化，藥代動力學旨在優(yōu)化藥物的吸收,、分布,、代謝和排泄過程（ADME）來提高藥物療效和安全性，是貫穿整個藥物開發(fā)過程中的一個非常重要的環(huán)節(jié),。在臨床應用角度上,，藥代動力學不僅能夠支持臨床合理用藥，還有助于實現(xiàn)個體化用藥,，優(yōu)化治療方案從而推進治療效果,。
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“江山代有才人出”，如今大批有為的青年科學家投身藥代動力學研究,，劉嘉莉教授就是其中一位,。她師從王廣基院士，現(xiàn)任中國藥科大學藥動學重點實驗室特聘研究員及博士生導師,。自 08 年高考錄取后,，她就在這所學府扎下了根，滿腔熱忱投入到專業(yè)領(lǐng)域的學習與研究中,。在最近的一次拜訪中,，我們從她的研究課題成果出發(fā)，探尋了藥代動力學的現(xiàn)狀和前景,，以及她研習多年的心得沉淀,。
圖 1. 劉嘉莉教授
與學科共同進步
藥代動力學自身涵蓋寬泛，在王廣基院士的鼓舞與輔導下,，劉嘉莉教授的應用課題開始傾向下游應用領(lǐng)域,，以推進成果盡快轉(zhuǎn)化。現(xiàn)在她正聚焦兩個細分方向的研究,，即藥物組織時空命運及調(diào)控,，以及內(nèi)源性代謝靶標發(fā)現(xiàn)。前者通過建立體外組織類器官,，融合多種成像技術(shù),、數(shù)學模型和計算機智能擬合，定量化評價小分子藥物,、納米制劑,、抗體藥物偶聯(lián)物、間充質(zhì)干細胞等多類型藥物在疾病治療靶組織內(nèi)的時空命運,，并基于動力學行為發(fā)現(xiàn)優(yōu)化靶標和調(diào)控策略,；后者則從代謝酶類的角度出發(fā)，調(diào)控糖代謝以及蛋白的糖基化,，為疾病的治療尋找內(nèi)源性代謝靶標,，也可以幫助實現(xiàn)抗腫瘤免疫調(diào)控,。
現(xiàn)今，類器官/器官芯片已經(jīng)成為醫(yī)藥研究領(lǐng)域不可或缺的平臺,，劉嘉莉教授在研究中也引入了類器官模型,。她頗為贊賞類器官在藥物代謝和藥效評價的作用，總結(jié)它的優(yōu)勢就是“類器官能夠有效地橋聯(lián)體外模型與在體模型”,。由于類器官跟體外模型一樣具備高重復度性,，同時又能高度模擬在體動物的組織結(jié)構(gòu)和生理功能，因此,，類器官模型和器官芯片為研究藥物組織時空命運和調(diào)控方面提供了更為理想的體外模型,，相比于傳統(tǒng)的細胞模型而言具有更高的生理相關(guān)性和準確性，同時增加了空間信息這一重要維度,。
圖 2. 劉嘉莉教授（中）指導團隊實驗進展
隨著時代的變遷,，人們對健康的認知不斷深化，技術(shù)的發(fā)展更是推動了專業(yè)的基礎(chǔ)研究持續(xù)突破,，進而促使藥代動力學研究也呈現(xiàn)出螺旋式上升的發(fā)展態(tài)勢,。受益于良師的指導與自己的學習吸收能力，劉嘉莉教授的研究水平也在與學科一同前進,。近期,，她與南京醫(yī)科大學孫鵬教授合作的一則研究成果發(fā)表在了 Advanced Science 上,，表明 BBR（苯溴馬隆,，Benzbromarone, BBR）誘導的藥物肝毒性（Drug-induced liver injury, DILI）可能具有肥胖特異性，會加重肥胖個體的脂肪肝變性和肝損傷,，這個研究成果對 BBR 臨床用藥和相關(guān)藥物開發(fā)具有指導意義,。
與技術(shù)工具相得益彰
先進的分析技術(shù)與儀器設(shè)備是當今科學實驗室不可或缺的研究工具，安捷倫的細胞分析系統(tǒng)平臺有幸陪伴了劉嘉莉教授多年,。她回憶道,，剛邁入大學時，她就接觸到了安捷倫 BioTek Cytation 細胞成像多功能孔板檢測系統(tǒng),，并為它集多種功能于一體的優(yōu)勢感到震撼,。目前，她的實驗室正在使用安捷倫 Lionheart FX 全自動智能成像分析系統(tǒng)與 BioTek Synergy H1 多功能酶標儀,。她尤其對 Lionheart FX 印象頗深,，認為這臺設(shè)備帶給她非常大的便利。
我記得特別清楚,，最早我在做類器官實驗的時候還沒有 Lionheart FX,，那時針對每個類器官，我們都要在顯微鏡下逐個拍,，然后自己逐個分析,。后來我們安裝了 Lionheart FX,，它可以固定參數(shù)然后一次性分析（多個甚至是整板的類器官樣品），為我們節(jié)省了大量時間,。
——劉嘉莉教授
圖 3. 入駐劉嘉莉教授實驗室的安捷倫 Lionheart FX 全自動智能成像分析系統(tǒng)（左）與 BioTek Synergy H1 多功能酶標儀
劉嘉莉教授以及她帶領(lǐng)的年輕的團隊成員接受與學習新鮮事物飛快,，她們已經(jīng)開始借助 AI 進行代碼修改，通過自主開發(fā)的數(shù)字模型與計算擬合開展生物信息學分析,。智能化檢測與分析設(shè)備在 AI 和計算機技術(shù)的加持下,，極大地提升了海量生物學樣本的處理效率。
圖 4. 劉嘉莉教授（左四）與研究團隊合影
通過這次充分的交流,，我們都認可一點：劉嘉莉教授團隊為代表的藥代動力學研究不僅推動了新技術(shù)（高通量篩選,、代謝組學、計算機模擬等）在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用,，也進一步促進了多學科的交叉融合,。這種交叉融合和新技術(shù)的使用切實地為加速新藥開發(fā)和發(fā)展精準醫(yī)療提供了強大的助推力。
研以致用
提到成果轉(zhuǎn)化,，劉嘉莉教授印象深刻的是這樣一個案例——她與南京市胸科醫(yī)院方申存主任合作,，對方提出非小細胞肺癌患者使用靶向藥物的時候容易產(chǎn)生耐藥，希望嘗試通過藥代動力學找到解決方法,。通過研究,，團隊發(fā)現(xiàn)將靶向藥物與另外一種化療藥合用，且在給藥時注意先后順序以及時間間隔,，可有效克服靶向藥物的耐受,。這個新的用藥方案如今已被胸科醫(yī)院應用于臨床。
久久為功 奔赴未來
談及投身研學多年以來的心得,，劉嘉莉教授無用多想就給了我們答案,，頗感意外之余，能看出這些心得已經(jīng)化作她自己的一部分,，時時對照,，時時鞭策。她談到,，每當她在實驗室時,，總會看到王院士親題在墻上的科研箴言：“成功來自于嚴格的自我管理和毅力”。多年的科研工作讓她越來越領(lǐng)會到這句話的意義——科研工作的精髓在于持續(xù)專注與凝心聚力,，既要保持“板凳要坐十年冷”的定力,，也要掌握張弛有度的自我調(diào)節(jié)藝術(shù)，在攻堅克難中發(fā)現(xiàn)科學探索的樂趣,。
最后,，在對未來的研究工作做出展望時，劉嘉莉教授希望能夠?qū)Ｗ⒆约旱难芯糠较颍趦?nèi)源性代謝酶類靶標發(fā)現(xiàn),、新策略開發(fā)與應用方面有更加深入的探索,。同時，劉教授歡迎大家報考她的研究生,，期待更多內(nèi)驅(qū)力強,，科研勤奮有創(chuàng)造力，愛玩愛笑愛交流的小太陽一起交流,、合作