新品上市丨常見腫瘤標志物及其臨床意義,，只看這一篇就夠了！

時間：2023-12-14 閱讀：892

腫瘤標志物(Tumormarker, TM) 是指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中,，由腫瘤細胞的基因表達而合成分泌的,，或機體因腫瘤而異常產生和（或）升高的，反映腫瘤存在和生長的一類物質,。自20世紀60年代,，甲胎蛋白(AFP) 及癌胚抗原(CEA) 被發(fā)現(xiàn)并應用于臨床檢驗后，腫瘤標志物的概念已被醫(yī)學界普遍接受,，目前已知的腫瘤標志物達上百種,，并廣泛應用于腫瘤的早期診斷、病情監(jiān)測,、預后判斷等領域,。腫瘤標志物對腫瘤的存在具有重要的提示意義，已逐漸成為腫瘤早期診斷研究的熱點,。

在癌癥研究領域內,，可使用各種免疫測定技術檢測腫瘤標志物。其中,，IHC技術尤其具有優(yōu)勢,，與需要裂解樣本才能分析的方法不同，IHC將腫瘤以及腫瘤微環(huán)境(TME) 可視化,，提供空間上的測量,，以幫助確定的治療手段，研究疾病的發(fā)展以及機制,。因此,，IHC有望揭示基于腫瘤標志物表達和定位的新見解。

腫瘤標志物被用作正常生物過程以及疾病狀態(tài)的指標,，但是它們的器官特異性和準確性又使得這個問題變得復雜,。本文涵蓋了一些最常見的腫瘤類型：乳腺癌、肺癌,、結直腸癌,、前列腺癌、卵巢癌及胰腺癌等，以及一系列用于診斷,、監(jiān)測及預后的新型或已獲批的生物標志物,，為您的實驗提供幫助，文末還附有Bioss針對不同腫瘤標志物全新推出的即用型IHC KIT 2.0版本供您選擇,。

乳腺癌

乳腺癌是指在多種致癌因素的作用下,，乳腺上皮（導管或小葉上皮）組織發(fā)生增殖失控而形成的一種惡性腫瘤。根據侵犯范圍可分為浸潤性癌,、非浸潤性癌和其他罕見癌,。根據癌細胞的特點又可分為Luminal型乳腺癌、HER2陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌,。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,，在中國占全身各種惡性腫瘤的7%~10%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢,。乳腺癌中99%發(fā)生在女性，男性僅占1%,。發(fā)病原因尚不清楚,，現(xiàn)有研究表明乳腺癌的演變是一個多階段、多步驟的過程,。引起乳腺癌發(fā)生發(fā)展的危險因素有很多,，包括激素作用、遺傳因素,、輻射,、精神因素及不良生活方式等。多種因素的長期作用導致乳腺上皮細胞突變,、癌變,、發(fā)展和轉移。

乳腺癌患者主要表現(xiàn)為乳房腫塊,、乳頭和乳暈改變,、乳房皮膚改變、腋窩淋巴結腫大等局部癥狀,，晚期癌細胞可轉移到身體其他器官,，出現(xiàn)一系列癥狀。乳腺癌通過血行擴散發(fā)生遠處部位轉移的能力較強,，出現(xiàn)也較早,，可以發(fā)生在淋巴結轉移灶出現(xiàn)之前，常見的有肺,、骨,、肝、胸膜、腦等,。

乳腺癌常用腫瘤標志物

1.ESR1

內分泌治療是ER+復發(fā)/轉移性乳腺癌患者優(yōu)先使用的治療手段,，但幾乎所有的ER+乳腺癌患者在內分泌治療過程中都會發(fā)生耐藥現(xiàn)象，耐藥機制包含雌激素受體α基因(ESR1) 獲得性突變,、CDK4/6組成性激活,、PI3K/AKT/mTOR信號通路激活等多種因素。其中,，最常見的要數(shù)ESR1基因激活突變,。未經治療的原發(fā)乳腺癌患者中ESR1突變率僅為3%，而在接受過芳香酶抑制藥治療的乳腺癌患者中ESR1突變比例大大升高,。

ESR1基因最常見的突變位點位于LBD的D538G(36%) 和Y537S(14%),，Y537C、L536H,、E380Q等突變位點也被陸續(xù)檢出,，明確ESR1突變情況，動態(tài)監(jiān)測ESR1突變狀態(tài)有助于預測疾病進展,，為內分泌藥物選擇提供參考,。

綜合現(xiàn)有證據，ESR1突變是ER+乳腺癌繼發(fā)性耐藥的重要機制之一,，也是預后不良的指標,。作為轉移性激素受體陽性乳腺癌的新興臨床生物標志物，ESR1基因突變狀態(tài)對指導乳腺癌臨床精準治療具有重要意義,。2023年1月27日,，F(xiàn)DA根據EMERALD研究結果批準口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD) elacestrant用于既往內分泌治療后進展的ER陽性、HER2陰性,、雌激素受體α基因(ESR1) 突變晚期乳腺癌患者,。目前針對ESR1突變的潛在治療藥物及靶點仍在不斷探索中，如GDC-9545,、AZD9496,、GDC-0810等口服SERD藥物正在臨床研究及審批中。

2.Cav1

窖蛋白-1(Caveolin-1, Cav1) 是Caveolae（細胞質膜微囊,，細胞膜上的穴樣內陷）的主要結構成分和標志性結構蛋白,，也是質膜的重要組成部分，分子量大小為21KD,，存在于大多數(shù)類型細胞的表面,，如脂肪細胞、成纖維細胞和內皮細胞,。Cav1參與各種生物學過程,，在膽固醇轉運、細胞膜組裝及信號轉導等方面起著重要的生理作用，同時也負責調控乳腺上皮細胞的轉化,。Cav1還在乳腺細胞增殖,，凋亡，自噬,，侵襲,，遷移和乳腺癌轉移的過程中起著關鍵作用，并且參與化療和放療耐性的形成,，有流行病學研究表明間質Cav1可能是乳腺癌患者預后的潛在指標,。

研究發(fā)現(xiàn)，在正常乳腺導管上皮細胞中Cav1具有較高的表達,，而在乳腺癌組織及轉化的乳腺上皮細胞系（如MT-1, MCF-7, ZR-75-1等）中不表達或低表達,。乳腺癌中CAV1和CAV2的表達分別為13.4%和5.9%，其表達與高組織學分級,、HR受體(ER和PR) 缺失以及基底標記物表達（基底細胞角蛋白,、P63、P-鈣黏蛋白）密切相關,。Cav1調節(jié)異常與乳腺癌的發(fā)生密切相關,，且Cav1的缺失與乳腺癌的早期復發(fā)、生存預后不良及他莫西芬耐藥有關,。

腫瘤Cav1表達水平可作為評價白蛋白紫杉醇(nab-P) 聯(lián)合吉西他濱療效的預測性生物標志物，主要原因是Cav1在nab-P轉運中的作用,。nab-P以人血白蛋白作為藥物載體,，與細胞膜上的白蛋白受體gp60結合，激活Cav1形成的囊泡穿過腫瘤血管內皮細胞,，之后與腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC) 結合進入腫瘤細胞,，使紫杉醇在腫瘤組織中累積并誘導腫瘤細胞凋亡。而在激素受體陽性乳腺癌中,，Cav1表達很低,，從而影響白蛋白紫杉醇的轉運，這可能是白蛋白紫杉醇在該人群中療效差強人意的原因之一,。

3.GATA3

GATA3屬于鋅指轉錄因子GATA家族七個成員之一,，常表達于管腔細胞，在維持乳腺管腔細胞命運和促進管腔細胞分化中起重要作用,，參與乳腺發(fā)育,。GATA3與兩種必需的DNA修復因子PARP1和BRCA1協(xié)同調控轉錄，在乳腺腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用,。

GATA3在非三陰性的乳腺癌中為90%以上表達,，陽性為細胞核著色而非胞質，因此易于判讀。且GATA-3可靠性及敏感性較高,，因此該指標應用最為廣泛,，特別是在ER+乳腺癌中被常規(guī)用作乳腺起源的標志，表現(xiàn)為彌漫,、強陽性,。同時GATA3可標記淋巴細胞，可用作GATA3陰性腫瘤時的內對照,。高GATA3表達是光型乳腺癌的特征,，預示著更好的生存率。然而,，GATA3在ER陰性乳腺癌中陽性率較低,，尤其是三陰性乳腺癌，陽性率僅為20%~60%,。

此外,，GATA3還可表達于正常大汗腺、涎腺,、皮膚鱗狀細胞,、尿路上皮等，因此也是尿路上皮癌中最敏感的標記,。GATA3可高表達于涎腺導管癌及膀胱癌等,，不同程度表達于尿路上皮癌、鱗狀細胞癌,、皮膚附件腫瘤,、間皮瘤、肺腺癌,、胰腺癌及腎細胞癌等,，應用時需要注意密切結合臨床情況綜合分析。

4.SMMHC

平滑肌肌球蛋白重鏈(Smooth Muscle Myosin Heavy Chain, SMMHC),，平滑肌細胞具有收縮功能的六聚肌球蛋白的結構成分,。表達肌上皮和血管平滑肌，不表達乳腺上皮,，與肌纖維母細胞的交叉反應較輕,。SMMHC敏感性和特異性較高，是乳腺標本中的肌上皮細胞(MEC) 標志物之一,，用于區(qū)分良性或原位癌與浸潤性癌,，并有助于評估硬化性病變。

常用的MEC標志物還有p63/p40,、CK5/6,、鈣蛋白和CD10等,，每個標記都有各自的適用范圍、敏感性及特異性,，在乳腺病變的診斷中常常使用的是一組肌上皮標記物,，而不是單個肌上皮標記物。據《中國乳腺導管原位癌病理診斷共識（2022版）》及《免疫組織化學在乳腺病理中的應用共識（2022版）》所述,，在導管內增生性病變和乳頭狀腫瘤的鑒別診斷中,，推薦選擇性聯(lián)合使用ER、CK5或CK5/6,、CK14,、CK17、34βE12,、P63,、SMA、Calponin,、SMMHC,、AR等標志物；在原位癌與浸潤癌的鑒別及診斷中,，則推薦選擇性使用P63,、SMA、MSA,、Calponin,、SMMHC、CK5,、CK14,、CK17、34βE12,、P-cadherin等標志物。

驗證數(shù)據

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受篇幅限制,，本次常見腫瘤標志物及其臨床意義就先分享到這里,。如果您還想更深入的了解相關問題，可以繼續(xù)關注本系列后續(xù)文章,。Bioss供應科研使用的高品質IHC抗體及配套試劑,，為您提供一站式解決方案。如果您在使用我們的產品時出現(xiàn)任何問題,，請隨時聯(lián)系我們,，Bioss資深IHC實驗專家將為您全面講解，深度分析,，幫助您輕松解決IHC的“疑難雜癥",！

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