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• 分散相流體速度：0.5-30μL/min

• 連續(xù)相流體速度：10-125μL/min

• 液滴尺寸范圍：35-101μm

• 固化顆粒尺寸范圍：12-44μm（最小可做到2μm）

• 液滴頻率：最大14KHz

• 聚合物濃度：1,、2、10,、20%（w/v）

• 顆粒單分散性：CV＜5%

由于PLGA具有生物降解性和生物相容性,，作為藥物載體被廣泛使用，是美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的幾種疾病治療方法的基礎(chǔ),。

制造高單分散微球用于藥物控制釋放和靶向給藥是一個普遍性的需求,。在這些應(yīng)用中，對bead大小分布的精確控制尤為重要,，影響著實體瘤的高通透性和滯留效應(yīng),。

此外，微球的大小決定了降解速率,，從而決定了藥物的釋放速率,。bead的尺寸對其表面積與體積比有很大的影響，從而影響了表面功能基團的數(shù)量,。在靶向給藥應(yīng)用中,，這反過來又決定了bead對特定位點的偏好。

傳統(tǒng)的以乳化液為基礎(chǔ)的PLGA顆粒制造方法,，每一批都會生產(chǎn)出直徑范圍很廣的bead,。通過控制剪切能的輸入，有一定程度的尺寸選擇,?；谝旱挝⒘骺胤椒ǎ谝粋€單一的步驟中產(chǎn)生高單分散顆粒,，從而提高了該工藝的產(chǎn)量,。

采用液滴微流控方法生產(chǎn)PLGA顆粒是通過液滴的形成和溶劑萃取實現(xiàn)的，使用了兩種部分可混溶溶劑二氯甲烷(DCM)和水,，PLGA溶解在DCM形成分散相,，水相表面活性劑共混形成連續(xù)相流體，表面活性劑吸附在液滴和穩(wěn)定乳液的載體之間的流體界面上,。

【主要設(shè)備】

3臺Mitos壓力泵,、2個流量監(jiān)測模塊、一套氦氣供應(yīng)系統(tǒng),、親水液滴芯片,、截止閥、含氟連接管,、接頭等,。

【主要試劑】

99.8%的DCM（需0.2μm針筒過濾器）、PLGA溶解在DCM中的四種不同濃度溶液,、水和2%PVA（需0.2微米針筒過濾器）,。

一,、PLGA顆粒形成

液滴形成后，DCM開始擴散到周圍的水相,，從而消耗液滴中的溶劑,，液滴中的溶劑消耗增加了PLGA的濃度，直到達到過飽和時,，PLGA液滴開始沉淀,，知道轉(zhuǎn)化成PLGA顆粒。溶劑的去除導(dǎo)致體積的比例減少,，因此尺寸減小,。

為了展示顆粒形成過程，用下圖實驗數(shù)據(jù)做進一步闡述：

液滴的大小是用像素分析軟件測量的,，參考維度是100μm的通道寬度,，液滴產(chǎn)生的視頻以1KHz的幀速率記錄，像素大小為592像素×144像素采用高速成像系統(tǒng),。

當(dāng)液滴產(chǎn)生率高于視頻捕獲率時,，將記錄靜止圖像，這可以用來測量液滴的大小,。
液滴率的估算方法為：

芯片上的液滴被收集在一個小瓶里,，小瓶已預(yù)先裝滿100μL溶液(水+ 2% PVA)。

溶劑去除是DCM從液滴內(nèi)擴散,，經(jīng)過液滴/載體流體界面,，進入載體，再經(jīng)擴散排放到大氣中,，留下的就是凝固的PLGA顆粒懸浮在載流體中,。

當(dāng)液滴中存在大量的水時，溶劑不斷地從液滴中擴散出來,，殘余疏水聚合物PLGA形成比初始液滴更小的微粒,，表面活性劑分子(未見上圖)在有機液滴PLGA和水載體之間的流體界面上自組裝，表面活性劑分子的疏水部分侵入液滴,，而親水部分向外延伸,。

從收集瓶中一部分作為樣本，然后將樣本放在顯微鏡的玻璃載玻片上,，在固定的時間間隔內(nèi)記錄圖像,。

聚合物液滴落在玻璃載玻片上，蓋玻片是親水的,，與液滴芯片的表面相同,，有足夠的暴露面積，DCM將從聚合物液滴內(nèi)部轉(zhuǎn)移到周圍的水中，并最終擴散到大氣中,。

下面的圖像依次顯示了采集到的樣本大小隨時間的變化,，時間間隔為30s。

在溶劑去除過程中,，選擇并跟蹤一個液滴/顆粒,，記錄其大小的變化,。顆粒繼續(xù)被載相流體包圍,，因此處于流體懸浮狀態(tài)。

當(dāng)液滴在芯片上形成時,，收縮就開始了,。由于這個原因,在顯微鏡下的大小是跟蹤,初始值并不是101μm，而是從95μm開始減少,，最終絕大部分DCM揮發(fā)到大氣中,，形成23μmPLGA半凝膠。收縮比列=101μm/23μm=4.36

二,、液滴尺寸和bead尺寸

溶劑的去除率與溶劑去除的方法密切相關(guān),，在載玻片上，有很大的暴露面積可供蒸發(fā),，因此溶劑去除過程只需幾分鐘即可完成,。而在柱式法、溶劑交換法中,，溶劑的去除時間較長,，但控制較好。

液滴大小取決于各種物理參數(shù),，如流量比,、界面表面張力和流體粘度。液滴在芯片上產(chǎn)生,，并輸送到芯片外,，由液相轉(zhuǎn)化為固相。在這個轉(zhuǎn)化階段,，表面活性劑充分穩(wěn)定了乳液,。

液滴微流孔已被證明是生產(chǎn)具有高單分散性和尺寸均勻性的PLGA珠子的一種非常有效的工具,?？梢酝ㄟ^改變分散相和連續(xù)相的流速，以及改變PLGA的濃度來實現(xiàn)對bead尺寸的無縫控制,。在本文中,，bead尺寸從12μm到44μm都可以在不改變設(shè)備硬件的條件下合成。

在本研究中獲得的樣品，在光學(xué)顯微鏡顯示了*的均勻性,，這對PLGA均勻的降解和藥物釋放有重要作用,。