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制藥行業(yè)常用的六種滅菌方式
常用的滅菌方法有蒸汽濕熱滅菌法,、干熱滅菌法、氣體滅菌法、輻射滅菌法和過(guò)濾除菌法,?？筛鶕?jù)被滅菌物品的特性采用一種或多種方法的組合滅菌。
對(duì)于任何一批滅菌產(chǎn)品來(lái)說(shuō),，無(wú)菌是既無(wú)法保證也無(wú)法用試驗(yàn)來(lái)證實(shí)的,，因?yàn)椴豢赡軐?duì)每一zui小包裝的產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)。滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證并不能依賴于zui終產(chǎn)品的無(wú)菌檢驗(yàn),，而是取決于生產(chǎn)過(guò)程中采用合格的滅菌工藝,、嚴(yán)格的GMP管理和良好的全面質(zhì)量保證體系。滅菌工藝的確定應(yīng)綜合考慮其被滅菌物品的性質(zhì),、滅菌方法的有效性,、經(jīng)濟(jì)性以及滅菌后產(chǎn)品、物品的完整性和穩(wěn)定性等因素,。
一,、蒸汽濕熱滅菌法
本法是指將物品置于滅菌柜內(nèi)利用高壓飽和蒸汽或流通蒸汽滅菌、過(guò)熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質(zhì),、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法,。流通蒸汽不能*殺滅細(xì)菌孢子，一般可作為不耐熱無(wú)菌產(chǎn)品的輔助滅菌手段,。高壓蒸汽滅菌：該法滅菌能力強(qiáng),，為熱力學(xué)滅菌中zui有效、應(yīng)用zui廣泛的滅菌方法,。藥品,、容器、培養(yǎng)基,、無(wú)菌衣,、膠塞以及其他其它遇高溫和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品，均可用本法滅菌,。流通蒸汽不能*殺滅細(xì)菌孢子,，一般可作為不耐熱無(wú)菌產(chǎn)品的輔助滅菌手段。
高壓蒸汽濕熱滅菌條件一般通常采用121℃×20min或116℃×40min的程序,，也可采用其它溫度和時(shí)間參數(shù),。滅菌物品的表面必須潔凈，不得污染有機(jī)物質(zhì),。必要時(shí),，外表應(yīng)適宜包裹，特別是燒瓶,、試管等容器的塞子要防止脫落,。滅菌柜內(nèi)的物品裝載方式應(yīng)保證滅菌蒸汽*穿透物品,，且不影響蒸汽穿透速度和滅菌后的干燥程度。滅菌柜中的空氣應(yīng)排空并被飽和蒸汽*替代,，以保證表壓與滅菌柜內(nèi)壓力的一致,。
二、干熱滅菌法
本法是指物品于干熱滅菌柜,、隧道滅菌器等設(shè)備中,，利用干熱空氣達(dá)到殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法，在干熱滅菌柜,、連續(xù)性干熱滅菌系統(tǒng)或烘箱等設(shè)備中進(jìn)行滅菌,，適用于耐高溫但不宜用蒸汽濕熱滅菌法滅菌的物品，也是zui為有效的除熱原方法之一,，如玻璃器具,、金屬制容器、纖維制品,、固體試藥、液狀石蠟等均可采用本法滅菌,。
干熱滅菌條件一般為160～170℃×120min以上,、170～180℃×60min以上或250℃×45min以上，也可采用其它溫度和時(shí)間參數(shù),。干熱滅菌250℃×45min也可除去無(wú)菌產(chǎn)品包裝容器及有關(guān)生產(chǎn)灌裝用具中的熱原物質(zhì),。采用干熱滅菌時(shí)，被滅菌物品應(yīng)有適當(dāng)?shù)陌b和裝載方式,，保證滅菌的有效性和均一性,，物品排列不可過(guò)密，保證熱能均勻穿透全部物品,。
三,、輻射滅菌法
本法是指將滅菌產(chǎn)品置于適宜放射源輻射的γ射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束中進(jìn)行電離輻射而達(dá)到殺滅微生物的方法,。本法zui常用的為60Co-γ射線輻射滅菌,。醫(yī)療器械,、容器,、生產(chǎn)輔助用品,、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌,。
γ射線輻射滅菌所控的參數(shù)主要是輻射劑量（指滅菌物品的吸收劑量）,。該劑量的制定應(yīng)根據(jù)滅菌物品的適應(yīng)性和產(chǎn)品可能污染的微生物zui大數(shù)量及zui強(qiáng)抗輻射力,，所使用的劑量事先應(yīng)驗(yàn)證其有效性及安全性,。對(duì)zui終產(chǎn)品,、原料藥、某些醫(yī)療器材應(yīng)盡可能采用低輻射劑量滅菌,。滅菌前,，應(yīng)對(duì)待被滅菌物品微生物污染的數(shù)量和抗輻射強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)定,，以評(píng)價(jià)滅菌過(guò)程賦予該滅菌物品的無(wú)菌保證水平。滅菌時(shí),，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)或物理方法對(duì)滅菌物品吸收的輻射劑量進(jìn)行監(jiān)控,，以充分證實(shí)滅菌物品吸收的劑量是在規(guī)定的限度內(nèi)。
四,、氣體滅菌法
本法是指用化學(xué)消毒劑形成的氣體殺滅微生物的方法,。在充有滅菌氣體的高壓腔室內(nèi)進(jìn)行。常用的化學(xué)消毒劑有環(huán)氧乙烷,、氣態(tài)過(guò)氧化氫,、甲醛、臭氧（O3）等,，本法適用于在氣體中穩(wěn)定的物品滅菌,。采用氣體滅菌法時(shí)，應(yīng)注意滅菌氣體的可燃可爆性,、致畸性和殘留毒性,。
本法中zui常用的氣體是環(huán)氧乙烷，一般與80％～90％的惰性氣體混合使用,。該法可用于醫(yī)療器械,，塑料制品等不能采用高溫滅菌的物品滅菌。含氯的物品及能吸附環(huán)氧乙烷的物品則不宜使用,。另外,，使用氣態(tài)過(guò)氧化氫和臭氧（O3）滅菌，因其無(wú)危害性殘留物,，不會(huì)對(duì)操作人員和環(huán)境造成危害,，適合于空間和物品表面的滅菌。
采用環(huán)氧乙烷滅菌時(shí),，滅菌柜內(nèi)的溫度,、濕度、滅菌氣體濃度,、滅菌時(shí)間是影響滅菌效果的重要因數(shù),。可采用下列滅菌條件：溫度（54±10）℃,，相對(duì)濕度（60±10）%,，滅菌壓力8×105Pa，滅菌時(shí)間90min,。
五,、過(guò)濾除菌法
本法是利用細(xì)菌不能通過(guò)致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中的微生物的方法。在開(kāi)放式或封閉式過(guò)濾系統(tǒng)中進(jìn)行,。本法廣泛用于制藥行業(yè),，特別是常用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌,。
除菌過(guò)濾器采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過(guò)濾材料，微孔濾膜分親水性和疏水性兩種,。濾膜材質(zhì)依過(guò)濾物品的性質(zhì)及過(guò)濾目的而定,。藥品生產(chǎn)中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過(guò)0.22μm。過(guò)濾器不得對(duì)被濾過(guò)成分有吸附作用,，也不能釋放物質(zhì),，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過(guò)濾器,。濾器和濾膜在使用前應(yīng)進(jìn)行潔凈處理,，并用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌或作在線滅菌。更換品種和批次應(yīng)先清洗濾器,，再更換濾膜,。
在過(guò)濾除菌中，一般無(wú)法對(duì)全過(guò)程中過(guò)濾器的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控,，因此,，在每一次過(guò)濾除菌前后均應(yīng)作濾器的完整性測(cè)試，即氣泡點(diǎn)試驗(yàn)或壓力維持試驗(yàn)或氣體擴(kuò)散流量試驗(yàn),，測(cè)定濾器是否符合已驗(yàn)證過(guò)的完整性控制標(biāo)準(zhǔn),，確認(rèn)濾膜在除菌過(guò)濾過(guò)程中的有效性和完整性。
過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證包括過(guò)濾系統(tǒng)對(duì)過(guò)濾液體的適應(yīng)性,、過(guò)濾材料對(duì)溶液的污染程度、過(guò)濾器的規(guī)格,、過(guò)濾器的滅菌方法,、過(guò)濾系統(tǒng)的完整性試驗(yàn)、生物指示劑試驗(yàn),、過(guò)濾液體的微生物含量控制及過(guò)濾時(shí)間,、過(guò)濾器的使用壽命等。上述試驗(yàn)大部分可由濾器的生產(chǎn)廠商來(lái)進(jìn)行,。微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)常用的生物指示劑為缺陷假單胞菌(Pseudomonasdiminuta),。
通過(guò)過(guò)濾除菌法達(dá)到無(wú)菌的產(chǎn)品應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控其生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度，建議在無(wú)菌環(huán)境下進(jìn)行過(guò)濾操作,。相關(guān)的設(shè)備,、包裝容器、塞子及其它物品應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行滅菌,，并防止再污染,。
六、無(wú)菌生產(chǎn)工藝
無(wú)菌生產(chǎn)工藝是指必須在無(wú)菌控制條件下生產(chǎn)無(wú)菌制劑的方法,，無(wú)菌分裝及無(wú)菌凍干是zui常見(jiàn)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝,。后者在工藝過(guò)程中須采用過(guò)濾除菌法,。
無(wú)菌生產(chǎn)工藝應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控其生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度，并應(yīng)在無(wú)菌控制的環(huán)境下進(jìn)行過(guò)濾操作,。相關(guān)的設(shè)備,、包裝容器及其它物品應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行滅菌，并防止被再次污染,。
在生產(chǎn)過(guò)程中,，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境的無(wú)菌空氣質(zhì)量、操作人員的素質(zhì),、各物品的無(wú)菌性,。無(wú)菌生產(chǎn)工藝應(yīng)定期進(jìn)行驗(yàn)證，包括對(duì)環(huán)境空氣過(guò)濾系統(tǒng)有效性驗(yàn)證及培養(yǎng)基模擬分灌裝試驗(yàn),。