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父親腸菌失調(diào),,或?qū)е绿荷L受限,早亡風(fēng)險(xiǎn)大增

時(shí)間:2024/5/20閱讀:568
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人們常言,,父愛如山,。父親對(duì)孩子的愛猶如高山般深沉偉岸,他的性格品質(zhì),、做事風(fēng)格與思想觀念,,潛移默化地影響后代,給予其滋養(yǎng)和勇氣,。傳統(tǒng)觀念里,,孩子出生前,母親與胎兒因心跳相連,、呼吸共通,,較之父親會(huì)更加親密,對(duì)孩子的生理影響似乎更加深入,。


然而,,大量研究顯示,父親對(duì)于胎兒的影響超乎想象,,其精子以遺傳(DNA序列)和表觀遺傳(非DNA序列)物質(zhì)的形式將遺傳信息傳遞給下一代,。父親攜帶的表觀遺傳信息,包括染色質(zhì)狀態(tài),、小RNA和大分子等,,均有可能被孕前環(huán)境改變,并影響后代的表現(xiàn),,也就是說精子里不僅有遺傳密碼,,還有父親的人生!此外,,腸道微生物利用外部環(huán)境的改變,,對(duì)人類的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),、生理反應(yīng)、疾病進(jìn)展和代謝網(wǎng)絡(luò)影響甚大,。然而,,腸道微生物群對(duì)父本的影響以及這種影響是否能傳遞給下后代,仍有待深入探索,。


近日,,歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室(EMBL)Jamie A. Hackett 教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 雜志發(fā)表研究論文 Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness,,該研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群是父親的孕前環(huán)境和代際健康之間的關(guān)鍵分界點(diǎn),,準(zhǔn)父親的腸道微生物群受到干擾,會(huì)增加其后代體重不足,、生長嚴(yán)重受限和過早死亡的風(fēng)險(xiǎn),。父親的睪丸生理機(jī)能與胎兒的胎盤功能會(huì)受到腸道微生物群失調(diào)的影響,通過挽救備孕父親的腸道微生物群失調(diào),,對(duì)于減少不良妊娠有著重要作用,!


研究內(nèi)容和結(jié)果

1.  父親腸道菌群失調(diào)與后代健康的聯(lián)系

為回答上述問題,研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了未經(jīng)抗生素處理 (nABX),、誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)的小鼠模型,,結(jié)果顯示與對(duì)照組雄性小鼠相比,nABX 腸道菌群失調(diào)的雄性小鼠,,其 F1 代的平均體重在整個(gè)出生后發(fā)育過程中保持顯著降低,,出現(xiàn)嚴(yán)重的生長發(fā)育限制現(xiàn)象,而且出生后死亡率顯著增加,。


對(duì)生長發(fā)育受限的后代小鼠進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析,,顯示腸道菌群失調(diào)的父本小鼠的確對(duì)后代生長、代謝網(wǎng)絡(luò)和生存產(chǎn)生了代際影響,??傊瑴?zhǔn)父親的腸道微生物群受到不同形式的干擾后,,增加了后代出現(xiàn)發(fā)育障礙和過早死亡的風(fēng)險(xiǎn),,印證了父親腸道菌群失調(diào)和后代健康之間的直接聯(lián)系


二、腸道-生殖系軸的調(diào)節(jié)作用

隨后,,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)通過恢復(fù)父本小鼠腸道菌群失調(diào),,能夠挽救 F1 代的表型效應(yīng)研究結(jié)果顯示,,父本小鼠腸道菌群發(fā)生變化時(shí),,對(duì)母本小鼠微生物群沒有顯著影響,也沒有發(fā)現(xiàn)后代或精液微生物群的差異,,這表明改變的父系微生物群不會(huì)直接傳播給母系和/或后代,。并且后代的表型與其父親的微生物群相關(guān),,而不是與其自身的微生物群相關(guān)。


為了在分子水平上表征生殖系統(tǒng)對(duì)腸道菌群失調(diào)的反應(yīng),,研究團(tuán)隊(duì)對(duì)父本小鼠睪丸進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析,。同時(shí),腸道菌群失調(diào)的父本小鼠睪丸明顯小于對(duì)照組,,這與較低的精子數(shù)相關(guān),,異常睪丸生精小管數(shù)量顯著增加,瘦素激素水平顯著降低,,精子中的小  RNA 組成發(fā)生改變,。即睪丸的生理機(jī)能受到腸道微生物群擾動(dòng)的影響,表明哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在一個(gè)腸道-生殖系軸,,它具有重要的平衡功能,!


三、父親腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致F1代胎盤功能不全

為深入探索精子影響后代表型的機(jī)制,,研究團(tuán)隊(duì)試圖確定胚胎缺陷的最初來源,,發(fā)現(xiàn)在母本小鼠 E13.5(大約妊娠中期)時(shí),經(jīng)腸道菌群失調(diào)的小鼠精子所孕育的胚胎與對(duì)照組相比沒有差異表達(dá)基因(DEGs),。在 E18.5 利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析成熟胎盤,,發(fā)現(xiàn)上調(diào)的 DEGs 在類固醇代謝中富集,而下調(diào)的 DEGs 與糖酵解相關(guān),。值得注意的是,,Hand1 和 Syna 等對(duì)胎盤發(fā)育重要的基因表達(dá)下調(diào),提示胎盤發(fā)育受損,、胎盤重量變輕,。


后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群失調(diào)的父本小鼠使得母本小鼠胎盤血管化顯著受損,,胎盤梗死明顯增加,,且胎盤生長因子(PLGF,人類子癇前期的主要診斷標(biāo)志物)激素的水平降低,。

父親腸菌失調(diào),,或?qū)е绿荷L受限,早亡風(fēng)險(xiǎn)大增

研究結(jié)論與展望

值得注意的是,,該研究證明了環(huán)境引起的腸道微生物群絮亂會(huì)對(duì)準(zhǔn)父親產(chǎn)生顯著的生殖反應(yīng),。這支持了腸道-生殖系軸的調(diào)節(jié)作用,當(dāng)腸道-生殖系軸受到干擾時(shí),,至少在一定程度上會(huì)影響未來的胎盤功能,,從而改變后代的疾病風(fēng)險(xiǎn)。


同時(shí),采用一定的手段對(duì)備孕男性的腸道微生物群進(jìn)行恢復(fù),,能夠挽救了胎兒發(fā)育障礙和過早死亡等表現(xiàn),,這種影響是可逆的且易于補(bǔ)救的。這也提示人們,,通過改變生活方式和抗生素使用,,重新塑造人類微生物群落,對(duì)于減輕不良妊娠提供了一種有潛力的應(yīng)用方式,!


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