世衛(wèi)組織公布的最新數(shù)據顯示,，全球抑郁癥患者超過3億,，在世界范圍內，每40秒就有一人死于自滅,。上個世紀八九十年代,，中國抑郁癥發(fā)病率是萬分之五，而現(xiàn)在抑郁癥患病率為6%左右,，是過去的120倍,。此外，《2022年國民抑郁癥藍皮書》顯示,，抑郁癥發(fā)病群體呈年輕化趨勢,，青少年抑郁癥患病率已達15-20%，接近于成人,。

蟾蜍毒液聽起來讓人不寒而栗,，但其含有多種生物堿，這些物質能夠影響中樞神經系統(tǒng)功能,，產生類似精神活性藥物的作用,，適用于治療抑郁癥等精神疾病。例如,，在科羅拉多河蟾蜍的毒液中發(fā)現(xiàn)的5-甲氧基色胺（5-Meo-DMT）就具有抗抑郁的作用,，并且多家生物技術公司也基于此開發(fā)了治療抑郁癥的藥物。GH Research公司開發(fā)的藥物已完成健康志愿者的I期研究,，結果顯示耐受性良好，目前正在進行難治性抑郁癥患者的I/II期臨床試驗,。

此外,，前期的研究表明5-羥色胺類（5-HT）藥物具有快速而持久的抗焦慮和抗抑郁作用。雖然這些化合物導致的精神改變和致幻作用被歸因于5-HT2A受體的作用,，但有研究提出,，其他5-HT受體可能也具有調節(jié)作用。例如,，5-MeO-DMT和其他經典致幻劑如何結合并通過5-HT1A 發(fā)出信號知之甚少,。

2024年5月8日，西奈山伊坎醫(yī)學院藥理學系等單位的研究人員在Nature發(fā)表了題為Structural pharmacology and therapeutic potential of 5-methoxytryptamines的文章,，該研究對經典致幻劑,、5-MEO-DMT和處方藥在分子和原子水平上結合并激活5-HT_1A 的機制進行了詳細的結構和功能探索。此外,，他們還報道了 5-HT1A 選擇性色胺在抑郁癥小鼠模型中的治療潛力,，還強調了基于5-HT_1A受體開發(fā)新藥物的潛力,。

主要研究內容

1.致幻劑結合5-HT1A的結構解析

為了闡明 5-MeO-DMT 和致幻劑（lysergic acid）二乙酰胺（LSD）如何激活 5-HT1A 的結構基礎，研究人員測定了藥物結合復合物的低溫電鏡（cryo-EM）結構,。結構的解析使他們能夠明確地分辨主干鏈和側鏈,，闡明甾醇和脂質，并在分子細節(jié)上描述藥物與受體的相互作用,。此外,，結構數(shù)據還顯示 LSD 在 5-HT1A 和 5-HT2A 采用不同的結合模式。然而,，目前尚不清楚導致這些差異的具體原因,。

2. 5-MeO-色胺在 5-HT1A 的構效關系

在確定了致幻劑與 5-HT1A 結合的結構之后，該團隊以 5-MeO-DMT 為出發(fā)點,，系統(tǒng)地研究了 5-MeO-色胺的構效關系（SAR）,，并揭示 5-HT1A 和 5-HT2A 的效力和選擇性的決定因素。

作為第一個結構變量,，他們研究了不同胺修飾的影響,，包括比較無環(huán)胺和環(huán)胺對 5-HT1A 和 5-HT2A 信號傳導的影響。結果發(fā)現(xiàn),，吡咯烷取代基將 5-HT1A 的效力提高了約 12 倍,，但 5-HT2A 的效力降低了約 3 倍。作為第二個結構變量,，他們測試了吲哚核的不同修飾,。他們繪制了吲哚幾個位置的SAR圖，以研究5-MEO-DMT核心對5-HT1A強活性的特異性,。結果表明,，在 5-MeO-DMT的4位上引入氟修飾可導致5-HT1A的信號效力增加14倍，5-HT2A的效力降低3倍,；

3.治療性藥物結合5-HT1A的結構解析

發(fā)揮治療作用的藥物與5-HT1A的結合結構又是怎樣的呢,？5-HT1A是臨床使用的抗焦慮藥（Buspirone）和抗抑郁藥維拉唑酮的真正治療靶點。為了更好地了解 5-MeO-DMT 在處方藥背景下的分子藥理學,，他們對（Buspirone）和維拉唑酮進行了結構和功能表征,。

分析結果表明，維拉唑酮的吲哚核與正位結合口袋（OBP）結合,，與 T121 形成氫鍵,。然而，它的苯并呋喃甲酰胺基團向細胞外位點延伸,，與 TM2 中的 Q975 形成氫鍵,。此外，維拉唑酮的Piperazine部分比在其他化合物中觀察到的更靠近細胞外空間,。相比之下,，Buspirone呈現(xiàn)出一種不尋常的整體結合模式,，即其阿扎吡烷-7,9-二酮基團不會向細胞外空間延伸，這與維拉唑酮的Piperazine取代基不同,。他們還注意到,，盡管維拉唑酮和Buspirone的化學支架不同，但它們在核心 OBP 中的位置相似,，其芳香Piperazine取代基主要被 TM6 中的C9H13N穩(wěn)定,。

4.5-MeO-DMT 衍生物的體內活性

上述的研究是在體外系統(tǒng)中進行的，那么5-MeO-DMT與5-HT1A的結合在體內是否發(fā)揮治療作用呢,？基于小鼠模型,，他們發(fā)現(xiàn)5-MEO-DMT 衍生物（4-F,5-MeO-PyrT）對 5-HT1A 具有高度的效力和選擇性，很容易進入大腦,，并且在測試劑量下不會對 5-HT2A 起作用,。

進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，4-F,5-MeO-PyrT 可以改善社交失敗小鼠模型中的社交缺陷和快感缺乏癥,，其方式與Ketamine和選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑相似,。因此，5-HT1A 可能在 5-MeO -色胺的治療效果中起關鍵作用,。

結語：

本研究通過解析5-HT1A的低溫電鏡結構,、系統(tǒng)藥物化學反應、受體誘變和配體修飾以及小鼠行為來繪制5-MeO-DMT藥理學的分子基礎,。5-MeO-DMT在5-HT1A和5-HT2A上的構效關系分析能夠表征5-HT1A 信號傳導效力,、功效和選擇性的分子決定因素。此外,，他們還發(fā)現(xiàn),，在社交失敗的動物中，5-HT1A選擇性5-MEO-DMT類似物具有抗焦慮和抗抑郁樣活性,。因此,，本研究揭示了5-HT1A結合致幻劑和治療藥物的分子基礎，而這可能有助于未來開發(fā)新的神經,、精神疾病藥物。

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