2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了兩位杰出的科學家——Victor Ambros和Gary Ruvkun,，以表彰他們對microRNA（miRNA）及其在基因調控中的開創(chuàng)性發(fā)現。1993年,，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 在研究秀麗隱桿線蟲（C. elegans）時發(fā)現了miRNA,，這一發(fā)現標志著基因調控研究的重大突破。通過他們的工作,，科學家們揭示了miRNA能夠通過與特定的信使RNA （mRNA）結合來調控基因表達,。這一發(fā)現不僅改變了當時人們對基因調控的傳統(tǒng)認知，也為后續(xù)的基因調控和疾病機制研究提供了至關重要的線索,。尤其是在如何利用miRNA調控基因表達,，開發(fā)新型治療方案上發(fā)揮了至關重要的作用。這也為miRNA在癌癥,、心血管疾病、神經退行性疾病等領域的臨床應用奠定了理論基礎,。
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什么是microRNA,？
microRNA（miRNA）是一類長度約為20-25個核苷酸的非編碼小RNA分子，能夠通過與靶基因的mRNA結合,，抑制其轉錄后的基因表達,。這一機制可以調控廣泛的生物學過程，包括細胞分化,、增殖,、凋亡等，因此在發(fā)育,、癌癥,、心血管疾病和神經退行性疾病中都發(fā)揮著重要作用。自從miRNA的發(fā)現以來,，它們在基因調控中的關鍵作用引發(fā)了極大的研究興趣,。
miRNA的產生與調控機制【1】
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miRNA在基因治療中的應用
在基因治療領域，miRNA 作為天然的基因調控因子,，已經顯示出廣泛的潛力,。目前，miRNA 在基因治療中的應用主要集中在以下幾個方面：
1. 癌癥治療
miRNA 參與了多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展,。由于許多癌癥中,，特定的microRNA表達水平異常，如慢性淋巴細胞白血病（CLL）中miR-15和miR-16的缺失,。這些miRNA的缺失被認為是CLL發(fā)展的關鍵原因【2】,?？茖W家正在研究利用miRNA來恢復正常基因表達,，阻止腫瘤生長,。例如，一些腫瘤抑制性miRNA可以通過基因治療手段被重新引入腫瘤細胞,，抑制癌細胞的增殖和轉移,。另一方面，一些促進腫瘤發(fā)生的miRNA可以被特異性抑制,，以降低其致病作用,。
2. 心血管疾病
在心血管疾病的治療中，miRNA的應用前景同樣受到廣泛關注,。例如,，miRNA-21 參與了心臟纖維化的調控，抑制該miRNA 可以減緩心臟病的進展【3】,。通過調控與心臟功能相關的miRNA,，有望開發(fā)出更具針對性的治療方案，修復受損心臟組織,。
3. 神經退行性疾病
在帕金森病,、阿爾茨海默病(AD)等神經退行性疾病中，miRNA的表達往往異常,。研究表明,，特定miRNA能夠調節(jié)神經元的存活與再生，一系列miRNA的功能失調與β-淀粉樣蛋白的沉積,、tau蛋白過度磷酸化,、突觸功能障礙以及AD神經元自噬/凋亡等現象相關，這些miRNA有作AD生物標記物的潛力【4】,，如通過基因治療手段操控這些miRNA,，可能為神經系統(tǒng)疾病的治療提供新思路。
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miRNA基因治療中的遞送挑戰(zhàn)
盡管miRNA在基因治療中展現了廣泛的潛力,，但其有效遞送仍然是主要挑戰(zhàn)之一,。miRNA 需要被穩(wěn)定、高效地遞送到目標細胞中,，而不會在血液或體內其他環(huán)境中降解,。為了解決這個問題，科學家們正在研究各種遞送技術,，包括脂質體,、聚合物納米顆粒、外泌體等,。納米顆粒作為藥物遞送載體,，因其尺寸小,、可修飾性強、靶向性好等優(yōu)點,，成為一種具有前景的遞送方式,。
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miRNA在基因治療中的前景
1. 個性化醫(yī)療
外泌體等細胞外囊泡攜帶蛋白質、脂質,、RNA等生物分子,，在調控基因表達，在腫瘤,、免疫調節(jié)和神經系統(tǒng)疾病中具有重要作用,，而其中攜帶的miRNA在細胞通訊中扮演了重要角色，尤其是在腫瘤微環(huán)境中,。miRNA可以反映細胞的具體狀態(tài),，因此可作為疾病的生物標志物，用于診斷和個性化治療,。通過對患者體液中外泌體分離純化以及分析,、表征，基于患者miRNA表達譜的變化,，醫(yī)生可以為其制定針對性的治療方案,，這為精準診斷提供了新工具，有助于臨床醫(yī)生快速做出針對性的治療決策,。
2. 納米顆粒遞送
miRNA 作為基因調控的天然工具，被認為是基因治療中具有潛力的分子之一,。將特定的mRNA封裝在納米顆粒等遞送系統(tǒng)中,，能夠確保其在體內穩(wěn)定傳輸，并有效到達目標細胞,。例如,，在癌癥治療中，通過遞送miRNA抑制腫瘤生長,，或者恢復正常細胞功能,。通過與納米技術的結合，藥物遞送系統(tǒng)能夠顯著提高miRNA的靶向性和藥效,。納米顆粒表征可以幫助對這些納米顆粒載體進行詳細分析,，從而提高治療的精確性和效果，如基于RPS技術原理的NanoCoulter納米顆粒分析系統(tǒng),，能夠精確表征細胞外囊泡,、脂質體、LNPs等這些納米級載體的大小,、濃度和電位,，確保每批載體的均一性和穩(wěn)定性【5,6,7】,。
3. 聯合療法
miRNA與其他療法，如化療,、免疫治療等的聯合使用,，可能會增強治療效果。例如,，通過調控免疫反應或抑制腫瘤增殖,，提高化療藥物的敏感性，進而增加療效,。
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結語
miRNA在基因治療中具有巨大的潛力,，它的發(fā)現和應用為精準醫(yī)學帶來了新的機遇。盡管目前還面臨遞送和治療穩(wěn)定性等挑戰(zhàn),，但隨著技術的進步和深入研究,，miRNA在未來個性化醫(yī)療中的應用前景無疑是光明的。
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