關(guān)于腸溶制劑溶出曲線相似性評估的幾點看法

時間：2021/2/4閱讀：3884

某腸溶制劑，CDE審評意見提出“該腸溶制劑,，沒有對溶出曲線的結(jié)果進行有效評價,，請結(jié)合FDA、EMA,、PMDA和NMPA等相關(guān)要求進行補充評價”,。本文對各國*指導(dǎo)原則的相關(guān)規(guī)定進行匯總并結(jié)合具體案例進行了分析,，不足和缺陷之處，望同行批評指正,。

一,、各國*對溶出曲線相似性評估的相關(guān)規(guī)定

美國、歐盟,、日本和中國為ICH成員國,，我國藥品注冊技術(shù)方面相關(guān)要求也全面接軌標準，對于藥品研究的體外評價,，各國均出臺了相關(guān)指導(dǎo)原則,，對于溶出曲線部分，中國和美國,、歐盟的相關(guān)要求大致相同,，日本則基于具體溶出情況更加細化，可操作性更強,。

關(guān)于溶出曲線f2相似因子的相關(guān)要求,，本文進行了總結(jié)歸納，如下表所示：

二,、PMDA《仿制藥生物等效性實驗指導(dǎo)原則》對于口服普通制劑溶出曲線相似的相關(guān)規(guī)定目前國內(nèi)口服普通制劑溶出曲線通常均要求大溶出值達到85%以上,，但對于某些腸溶制劑，在特定溶出液中無法達到相關(guān)要求,，個人認為可以參照PMDA的相關(guān)要求,，進行評價，PMDA相關(guān)要求如下表所示：

三,、具體案例

某腸溶制劑,，正式BE已通過，但參比與自制在pH6.0溶出介質(zhì)中溶出數(shù)據(jù)如下表所示：

結(jié)論：該腸溶制劑溶出曲線與參比相似且在穩(wěn)定性考察期間未有明顯變化,。

四、問題討論

一般情況下,，當兩條溶出曲線相似因素（f2）不小于50時,，認為溶出曲線相似，但對于某種特定制劑,，當在某種pH介質(zhì)中,，如果f2小于50，并不意味著與參比的生物不等效,，應(yīng)參照PMDA的相關(guān)要求并結(jié)藥物的BCS分類,、pKa、生物利用度,、吸收部位等做出判斷,，但在穩(wěn)定性期間應(yīng)進行自身溶出曲線相似性對比,，判斷隨著時間的變化樣品的溶出行為是否發(fā)生了改變。由于該腸溶制劑45min大溶出量低于75%,，根據(jù)EMA 《Reflection paperon the dissolution specification for generic solid oral immediate releaseproducts with systemic action》的相關(guān)規(guī)定,，建議質(zhì)量標準中溶出度的制定采用兩點法(15min和30、45或60min)以覆蓋溶出度范圍并確保溶出量,。

五,、參考文獻

[1] 日本-生物利用度試驗指導(dǎo)原則

[2] 口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

[3] 普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

[4] Guidancefor IndustryDissolution Testing of ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms

[5] EMA《Reflection paperon the dissolution specification for generic solid oral immediate releaseproducts with systemic action》

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