基于QbD理念應用粉體性能測試實現(xiàn)片劑連續(xù)化生產
為符合監(jiān)管部門的要求,，藥品生產領域一直關注連續(xù)化生產以提高生產效率和提升產品質量。然而,，若要實現(xiàn)連續(xù)生產效益加大化,，以及獲得監(jiān)管機構的批準，就必須建立起藥品生產過程中的工藝參數(shù)與產品屬性間的對應關系,。但是,，由于傳統(tǒng)的粉體以及顆粒的測試方法敏感度不夠高，很難獲得這樣的對應關系,。
在本次研究中,，與GEA公司合作，探討了在連續(xù)生產環(huán)境中,，制粒特性與處方以及工藝參數(shù)之間的關系,。在研究中，采用了GEA的ConsiGma連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)（下圖）進行連續(xù)造粒生產,，配合使用FT4粉體流變儀（下圖）,，定量表征處方和工藝參數(shù)變化時，造粒各個階段中顆粒性質的變化情況,。
GEA連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)
FT4粉體流變儀
將本研究拓展到片劑生產后，發(fā)現(xiàn)顆粒性質與片劑的關鍵質量屬性之間也存在明顯的對應關系,。這種對應關系正是真正的質量源于設計（QbD）方法所需要的信息,。
為評估改變加水量、進料速度和造粒機螺桿速度對造粒的影響,，本研究設計了一系列實驗,。實驗采用兩種簡單處方，主要成分分別為對乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氫鈣（DCP)。左圖展示了濕粒性質如何因濕法造粒加工變量改變而發(fā)生的變化,。
從APAP處方的數(shù)據(jù)圖（圖1）可以看出,，在固定的給料速度下，對于所有的螺桿速度,，基本流動能（BFE）隨著加水量的增大而增加,。基本流動能（BFE）定量描述了所測粉體或者濕粒的動力學行為,。它測量了特定形狀的槳葉通過樣品時,，樣品對發(fā)生流動所產生的阻力。作為一種精確且敏感的測試手段,，通常用以評估任意一種粉體的性質和質量,。此外，對于APAP處方,，BFE隨螺桿速度的降低而增加,。
圖1 不同螺桿速度下APAP處方的基本流動能
這兩個規(guī)律都是意料之中的。高的加水量和低的螺桿速度（增加剪切）,，可以獲得更大,、更重和更粘結的濕粒。這些效應導致引起流動阻力增大（較高的BFE）,。但是,，兩者的區(qū)別是，BFE數(shù)值隨加水量線形增加,，但是與螺桿轉速并無類似規(guī)律,。
從數(shù)據(jù)中還能看到，螺桿速度600rpm和11%加水量,，與螺桿速度450rpm和加水量8%兩種不同條件下生產所得的濕粒BFE數(shù)值非常相近,。
對于DCP處方（圖2），在15%加水量和600rpm螺桿速度條件下,，BFE數(shù)值隨供料速度的降低而顯著增加,。對比數(shù)據(jù)可以看出，如果加水量增大,，加快供料速度可以得到相同性質的濕粒,。本處方25%加水量和25kg/hr供料速度，與15%加水量和18kg/hr供料速度兩種不同條件下生產所得的濕粒具有相似的性質,。
圖2 不同加水量,、供料速度下DCP處方的基本流動能
鑒于兩種不同的基材都具備同樣的規(guī)律，因此,，使用不同的加水量,、螺桿轉速和供料速度等多個參數(shù)組合,，獲得特定的濕粒性質（用BFE數(shù)值描述）。
由表1所示,，選用了幾種不同的加工“條件”組合,，造出兩種不同性質的濕粒。
表1 不同工藝參數(shù)下顆粒性質的結果匯總
經測試,，在1和2條件下,，濕粒的BFE數(shù)值大概為2200mJ，3和4條件下為3200mJ左右,。整個濕法造粒加工過程的后續(xù)工藝中,，BFE數(shù)值分組的情況相對不變——3和4條件下的BFE數(shù)值總是高于1和2條件（圖3)。
圖3 不同加工條件下濕顆粒的基本流動能
圖3中演示了造粒過程中的流動性質如何隨著加工進程不斷變化,。對于加工條件3和4,，濕粒干燥后顆粒的BFE數(shù)值增加。該條件下生產所得的顆粒尺寸較大,，密度和硬度較高,，顆粒間的機械咬合較高，導致干燥后對流動的阻力比濕粒的更高,。條件1和2的情況則剛好相反,，濕粒干燥后顆粒的BFE數(shù)值降低。此條件下產出的顆粒結構較為疏松,，密度和顆粒尺寸較小,，干燥顆粒對流動的阻力反而低于濕粒（表1和圖3）。
經過研磨工序,，顆粒尺寸減小,，兩組工藝條件下顆粒間的BFE數(shù)值差異雖然趨向收斂，兩組間的差異仍然明顯,。這也說明它們的物理性質存在區(qū)別,。這種差異一直保持到之后的添加潤滑劑工序。以上這些發(fā)現(xiàn)都證明了顆粒性質取決于加工條件,，同時更重要的是,，生產顆粒獲得所需的質量可以通過不止一種路線。
對于處方專家,、工藝工程師和設備設計師們,，為了生產出特定質量的產品，能夠在更大的范圍內實現(xiàn)處方開發(fā)和加工單元的配合,，這一點顯得極為重要,。
作為獨立的研究結果，以上結論是非常重要的,。但如果同時能夠發(fā)現(xiàn)制粒的屬性與終片劑產品的性質之間存在一定的關系，那么這就能夠發(fā)揮更為重要的作用。進行深入研究,，使用GEA Modul S 旋轉壓片機把4種不同條件下生產出的濕粒,、干燥、研磨以及潤滑后的終顆粒進行壓片,。隨后使用片硬度測試儀測試片強度（見下圖）,。
圖4 GEA Modul S 旋轉壓片機與片硬度測試儀
四個條件下生產的片劑的硬度與干燥顆粒以及磨粉后顆粒的BFE數(shù)值間有*線性相關性，R2數(shù)值高于0.99（圖5）,。與濕粒和潤滑顆粒間的線性相關性稍差,，這是由于存在水分或流動助劑（硬脂酸鎂）等額外成分的影響。即便水分或助流劑的含量很少,，也會對粉體的流動性質產生極大的影響,。
圖5 片劑的硬度與顆粒的性質之間的相關性
由此總結，在造粒過程中所有的制備階段,，以BFE表征的顆粒流動性質與終片的關鍵質量屬性（CQA）之間具有直接相關性,。這些結果也為設定批量造粒工藝放大閾值提供了可能。一旦確定產品CQA所需要的BFE數(shù)值,，那么制造過程無需過多關注加工設備類型或者操作參數(shù),。只要濕粒性質達到設定的BFE目標數(shù)值，那么就能確保片劑質量不引發(fā)問題,。
本研究表明如何有可能通過使用不同的加工條件組合,，生產出性質的片劑。這是邁向完整質量源于設計（QbD）的關鍵一步,。下一步的工作則是評估顆粒性質與其它片劑的CQA之間的相關性,，比如片劑的均勻度、重量差異以及溶出度等,。
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