研究人員合成抗癌化合物Moroidin

時(shí)間：2023/8/10閱讀：820

莫洛丁是一種在 Dendrocnide moroides 和 Celosia argentea 植物中發(fā)現(xiàn)的生物活性化合物,，Celosia argentea 是來(lái)自東澳大利亞雨林的蕁麻科（蕁麻科）的一種樹(shù),。這棵樹(shù)是蕁麻科的一員，樹(shù)上覆蓋著細(xì)細(xì)的硅針,，這些硅針中含有自然界最劇毒的毒素之一，一種叫做桑蠶苷的化合物,。Moroidin 是一種雙環(huán)八肽,，其特征在于 N 端焦谷氨酸和兩個(gè)側(cè)鏈大環(huán)鍵：(i) 色氨酸吲哚第五位的 C6 和色氨酸吲哚的 β-碳之間的 C-C 鍵第二個(gè)位置上的亮氨酸和 (ii) 同一色氨酸-吲哚的 C2 和 C 末端組氨酸-咪唑的 N1 之間的 C-N 鍵。

天然毒素為治療提供了重要的先導(dǎo)結(jié)構(gòu),。巴西毒蛇Bothrops jararaca的毒液促進(jìn)了卡托普利（一種治療低血壓和心力衰竭的藥物）的開(kāi)發(fā),，而錐形蝸牛Conus magus的毒液則啟發(fā)了慢性止痛藥齊考諾肽,。除了所提出的引起疼痛的活性之外，moroidin 和 celogentin C 還表現(xiàn)出對(duì)微管蛋白聚合的體外抑制活性,，因此被認(rèn)為是開(kāi)發(fā)新的疼痛和癌癥藥物的先導(dǎo)結(jié)構(gòu),。Moroidin 與細(xì)胞的細(xì)胞骨架結(jié)合，阻止細(xì)胞分裂,，這使得 Moroidin 成為化療藥物的有希望的候選者,。

然而，事實(shí)證明,，收獲足夠的桑蠶苷用于研究是很困難的,。基于桑蠶苷的藥物的開(kāi)發(fā)受到來(lái)自植物源的桑蠶苷肽分離產(chǎn)量低和有機(jī)合成具有挑戰(zhàn)性的阻礙。通過(guò)純合成策略,，用于藥物開(kāi)發(fā)工作的桑蠶素的規(guī)?；a(chǎn)和多樣化仍然很困難，沒(méi)有公布的桑蠶素合成就是例證,。

現(xiàn)在,，在 4 月 19 日發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志》上的一篇論文中，Weng 也是麻省理工學(xué)院 (MIT) 的生物學(xué)副教授,，前博士后 Roland Kersten,，現(xiàn)在是麻省理工大學(xué)的助理教授。密歇根藥學(xué)院提出了第一個(gè)發(fā)表的在煙草等無(wú)害植物組織中生物合成桑蠶苷的方法,，促進(jìn)了對(duì)該化合物用于癌癥治療的用途的研究,。

Weng 和 Kersten 之前了解到，BURP 結(jié)構(gòu)域是枸杞素和其他幾種植物環(huán)肽前體蛋白的一部分,，可催化肽環(huán)形成中涉及的關(guān)鍵反應(yīng),。他們發(fā)現(xiàn) BURP 結(jié)構(gòu)域存在于 Kerria japonica 的 Moroidins 前體蛋白中，并且似乎對(duì)于創(chuàng)建分子的二環(huán)結(jié)構(gòu)至關(guān)重要,。當(dāng)銅存在時(shí),，BURP 結(jié)構(gòu)域會(huì)產(chǎn)生環(huán)狀化學(xué)反應(yīng)，當(dāng)研究人員在實(shí)驗(yàn)室中將桑蠶苷前體蛋白與氯化銅以及其他下游蛋白水解酶一起孵育時(shí),，他們能夠產(chǎn)生桑蠶苷樣肽,。

該研究強(qiáng)調(diào)，通過(guò)挖掘大量可用的植物基因組資源來(lái)尋找 BURP 結(jié)構(gòu)域前體肽,，可以發(fā)現(xiàn)具有生物醫(yī)學(xué)潛力的側(cè)鏈大環(huán)植物 RiPP,。RepeatFinder 應(yīng)用于 Moroidin 環(huán)化酶搜索，因?yàn)樗軌蚩焖贆z測(cè)重復(fù) BURP 結(jié)構(gòu)域前體肽中目標(biāo) RiPP 的預(yù)定義核心肽基序,。類似的重復(fù)檢測(cè)算法（例如 RADAR）可用于發(fā)現(xiàn)具有附加核心肽檢測(cè)功能的相應(yīng)植物 RiPP,，因?yàn)?RADAR 還可以檢測(cè)已識(shí)別的桑蠶苷環(huán)化酶候選物中包含核心肽的重復(fù)序列。

Moroidins 是一類新型植物 RiPP,，其遵循與先前表征的側(cè)鏈大環(huán) RiPP 類似的生物合成邏輯,，其中銅依賴性自催化 BURP 結(jié)構(gòu)域 KjaBURP 催化大環(huán)化,。Moroidins 是通過(guò)一種新的翻譯后修飾來(lái)定義的，其中 Leu-2 和 Trp-5 之間的步長(zhǎng)酸型交聯(lián)形成第一個(gè)環(huán),，色氨酸-組氨酸鍵產(chǎn)生第二個(gè)環(huán),。與所有已知類別的 BURP 結(jié)構(gòu)域衍生的 RiPP 相比，moroidin 核心肽的 C 端殘基不具有酪氨酸或色氨酸,，而是具有組氨酸,。與已知的 BURP 結(jié)構(gòu)域衍生的 RiPP（例如千金藤酸、

在植物中以及可能在體外重建桑蠶苷生產(chǎn)的可行性為通過(guò)生成和篩選基于桑蠶苷的肽庫(kù)來(lái)開(kāi)發(fā)基于環(huán)肽的療法開(kāi)辟了新的機(jī)會(huì),。體外桑蠶苷生物合成的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是提高 BURP 結(jié)構(gòu)域催化環(huán)化反應(yīng)的速度和產(chǎn)量,，因?yàn)轶w外 KjaBURP-[1xQLLVWRGH] 重構(gòu)在 3 天后估計(jì)產(chǎn)量為～5%。為了改善體外桑蠶苷生物合成,，需要建立多核 BURP 結(jié)構(gòu)域肽環(huán)化酶的多周轉(zhuǎn)催化,，這可能涉及通過(guò) BURP 結(jié)構(gòu)域環(huán)化酶中的特定蛋白酶去除修飾的核心肽，并且需要對(duì)BURP 域催化,。

Moroidin 的抗癌特性至少部分歸因于該化合物它自己的結(jié)構(gòu),，使其能夠與一種稱為微管蛋白的蛋白質(zhì)結(jié)合。微管蛋白形成活細(xì)胞的骨骼系統(tǒng),，并提供細(xì)胞在準(zhǔn)備分裂時(shí)分離染色體的方法,。目前，現(xiàn)有的兩種抗癌藥物長(zhǎng)春新堿和紫杉醇通過(guò)結(jié)合微管蛋白發(fā)揮作用,。這兩種化合物也源自植物（分別是馬達(dá)加斯加長(zhǎng)春花和太平洋紅豆杉）,。

在他們的新工作中，Weng 和 Kersten 合成了一種名為celogentin C 的 Moroidin 類似物 ,。他們測(cè)試了其對(duì)人類肺癌細(xì)胞系的抗癌活性,，發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)癌細(xì)胞有毒。他們的新研究還表明,，除了微管蛋白抑制之外,，該肺癌細(xì)胞系還存在潛在的新抗癌機(jī)制。

未來(lái),，研究人員希望創(chuàng)造出桑蠶苷的類似物進(jìn)行研究,，并希望創(chuàng)造出用于癌癥治療的最佳版本。“我們希望生成一個(gè)類蠶蛹素肽庫(kù),，"翁說(shuō),。“我們已經(jīng)針對(duì)lyciumins完成了這項(xiàng)工作，并且由于最初的moroidins是抗微管蛋白分子,，我們可以使用該系統(tǒng)找到一種改進(jìn)的版本,，它可以與微管蛋白結(jié)合得更緊密，并且包含其他藥理學(xué)特性，使其適合用作治療藥物,。

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