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癌癥免疫治療,，T細(xì)胞抗原的不同類別

時間：2023/7/21閱讀：671
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T細(xì)胞通過特異性T細(xì)胞受體（TCR）-抗原相互作用被激活,。V（D）J重組可以在胸腺中產(chǎn)生巨大的多樣性（理論上高達(dá)1015個）T細(xì)胞克隆，每個T細(xì)胞克隆都有其的TCR,。通過正選擇和負(fù)選擇過程的進(jìn)一步篩選,，最終產(chǎn)生大約106-1010個循環(huán)T細(xì)胞克隆,。


T細(xì)胞抗原存在于兩種主要的組織相容性復(fù)合體（MHC）分子上,，稱為人類白細(xì)胞抗原（HLAs）。MHC I類分子由所有有核細(xì)胞表達(dá),，而MHC II類分子由抗原呈遞細(xì)胞（APC）,、上皮細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞表達(dá)。MHC-I上存在的肽主要來源于細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體降解產(chǎn)物,，并被CD8+CTL識別,，而MHC-II上存在的多肽來源于被內(nèi)體/溶酶體系統(tǒng)降解并被CD4+T細(xì)胞識別的外源蛋白或膜蛋白,。另外，T細(xì)胞抗原存在交叉呈遞過程,，即腫瘤外源肽主要由XCR1+CD103+1型樹突狀細(xì)胞（DC1s）呈遞在MHC-I上,，然后遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)并引發(fā)T細(xì)胞對抗腫瘤抗原。交叉呈遞對于CD8+T細(xì)胞啟動和腫瘤識別CTL的成熟至關(guān)重要,。


目前普遍認(rèn)為,，腫瘤免疫排斥反應(yīng)是T細(xì)胞介導(dǎo)的，抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)是抗原特異性的,。免疫治療的進(jìn)展和T細(xì)胞抗原鑒定的可用方法使人們對識別和表征腫瘤呈現(xiàn)的T細(xì)胞抗原的興趣激增,，除了經(jīng)典的腫瘤特異性抗原（TSA）和腫瘤相關(guān)抗原（TAA）外，轉(zhuǎn)移到了以前未廣泛接受的癌癥抗原來源,，如非標(biāo)準(zhǔn)蛋白和細(xì)菌蛋白,。


自身抗原

腫瘤相關(guān)自身抗原是指在腫瘤中表現(xiàn)出差異表達(dá)模式的非突變蛋白。例如,， MART-1,、gp100和酪氨酸酶是在黑色素瘤中表達(dá)的組織特異性抗原。Tebentafusp是一種雙特異性融合蛋白,，由可溶性gp100特異性TCR與抗CD3效應(yīng)分子融合而成,，對葡萄膜黑色素瘤患者具有臨床益處，并得到美國食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn),。它證明了自身抗原靶向治療的潛力,，然而鑒于腫瘤通常與其來源組織具有相似的基因表達(dá)模式，組織特異性抗原在治療中的使用受到周圍健康組織附帶損傷的限制,。


癌癥生殖系抗原代表另一類自身抗原,，其來源于僅在生殖系組織（胎兒睪丸和卵巢）和滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)的蛋白。在大多數(shù)健康組織中,，生殖系基因因啟動子甲基化而表觀遺傳學(xué)沉默,。然而，在許多人類癌癥中,，啟動子去甲基化重新激活了它們的表達(dá),。對153個癌癥生殖系基因的分析表明，它們的異常表達(dá)最高的是皮膚癌,、肺癌,、肝癌和腦癌。與其他類型的自身抗原相比,，因?yàn)樗鼈兊谋磉_(dá)模式而受中樞免疫耐受的影響較小,，再加上它們在患者中的高流行率，使它們成為非常有趣的免疫治療靶點(diǎn),。然而,，由于變化的DNA甲基化狀態(tài),，它們在腫瘤中的表達(dá)是異質(zhì)性的。


基因組改變衍生的新抗原

突變衍生新抗原的特征是由體細(xì)胞點(diǎn)突變,、移碼或染色體畸變編碼的癌相關(guān)序列畸變,。導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)的非同義突變可以產(chǎn)生真正的TSA，它們的降解可能導(dǎo)致HLA結(jié)合新肽,。單個氨基酸的變化可能會改變HLA結(jié)合肽的免疫原性,，或者，如果它們發(fā)生在錨定位置,，則會將非結(jié)合序列轉(zhuǎn)變?yōu)镠LA結(jié)合序列,。此外，突變的氨基酸可以產(chǎn)生新的蛋白酶體切割位點(diǎn),，從而允許肽的重新加工并被HLA加載,。


下一代測序的出現(xiàn)使人們能夠?qū)蝹€腫瘤的突變進(jìn)行系統(tǒng)、全面的調(diào)查,。反過來,，這些數(shù)據(jù)可以通過基于T細(xì)胞的測定或HLA肽組學(xué)指導(dǎo)抗原發(fā)現(xiàn)。目前已經(jīng)鑒定出許多來源于復(fù)發(fā)突變的新抗原,，如CDK4.R24C,、KRAS.G12V/C/D、EGFR和PIK3CA.H1047L等,。


不太常見的突變類型,，如插入/缺失、易位和倒置,，也可能產(chǎn)生新抗原,。在對三個獨(dú)立的黑色素瘤隊列的分析中，發(fā)現(xiàn)移碼/插入突變與抗PD-1或抗CTLA-4的反應(yīng)顯著相關(guān),。此外,，分析表明，與同等數(shù)量的非同義單核苷酸變異（nsSNV）相比,，移碼突變形成了潛在的更有效的新抗原景觀,。


最后，融合基因,，如白血?。ㄙM(fèi)城染色體）中的BCR–ABL融合和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的EML4–ALK融合，已被證明能夠產(chǎn)生T細(xì)胞可識別的新抗原,。


來自非規(guī)范轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后畸變的腫瘤抗原

越來越多的證據(jù)表明,，腫瘤中非編碼基因翻譯頻繁發(fā)生,，并且抗腫瘤免疫反應(yīng)可以針對來自非編碼區(qū)的腫瘤抗原,。通過結(jié)合HLA肽組學(xué),、RNA測序和核糖體測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種來自lncRNA,、假基因,、轉(zhuǎn)座元件、編碼基因的非翻譯區(qū)（UTR）和替代開放閱讀框的共享和腫瘤特異性非規(guī)范HLA呈遞肽,。


抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)對內(nèi)含子序列的例子如,，N-乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)移酶V基因內(nèi)含子、gp100的剪接內(nèi)含子區(qū)和c-akt癌基因的5′UTR區(qū),。免疫原性MHC呈遞的肽來源于替代閱讀框架的例子包括NY-ESO,、HER2、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶,、前列腺酸性磷酸酶和具有非AUG翻譯起始位點(diǎn)的nuORFs,。


翻譯重編程和癌癥細(xì)胞中翻譯保真度受損可產(chǎn)生非標(biāo)準(zhǔn)翻譯肽，并可能產(chǎn)生新的免疫原性抗原,。這種新抗原來源于一些翻譯障礙,，如氨基酸剝奪過程中核糖體移碼、氧化應(yīng)激或密碼子被失調(diào)的轉(zhuǎn)移RNA誤讀,。


最后,，翻譯后修飾（PTM）可以在癌癥細(xì)胞中解除調(diào)控，從而產(chǎn)生生長優(yōu)勢,，這也為癌癥免疫治療提供了潛在靶點(diǎn),。然而，這些PTM衍生的抗原是否能引發(fā)有意義的T細(xì)胞反應(yīng),，尚待確定,。


病原體衍生的腫瘤相關(guān)抗原

病原體衍生的TAA是細(xì)菌或病毒感染的殘留物。如果急性感染沒有被正確清除,，病毒可能會留在宿主細(xì)胞內(nèi),，并介導(dǎo)惡性轉(zhuǎn)化?？芍苯訉?dǎo)致癌癥的病原體包括幽門螺桿菌,、人乳頭狀瘤病毒（HPV）以及乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）等。誘導(dǎo)針對病原體衍生抗原的特異性T細(xì)胞反應(yīng)成為一種很有希望的策略,，以激發(fā)針對癌癥細(xì)胞的免疫反應(yīng),。


例如，發(fā)現(xiàn)來自不同腫瘤內(nèi)的細(xì)菌肽存在于患者的HLA分子上,，并在黑色素瘤中觸發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng),。源自其他類型微生物組（如病毒組）的抗原可能具有引發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)的內(nèi)在能力，或以分子模擬的形式與其他TAA交叉反應(yīng)。一個典型的例子是原噬菌體編碼的抗原TMP1,，它激活對PSMB4有反應(yīng)的T細(xì)胞,。腸球菌菌株13144攜帶噬菌體，在肺癌和腎癌中含量豐富,，人類患者中原噬菌體的存在與免疫治療的反應(yīng)有關(guān),。


病原體衍生抗原的另一個可能來源是人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，約5%的人類癌癥,，特別是宮頸和口咽惡性腫瘤,，都涉及高危HPV株。ERVE-4,，其表達(dá)與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的免疫治療反應(yīng)有關(guān),。


最后，最近在各種不同組成的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的真菌可能表明,，真菌衍生的抗原可能是另一種腫瘤抗原,。它們是否能夠引發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)性，尚需研究,。


參考文獻(xiàn)：

1.The landscape of T cell antigens for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2023 Jul 6.

 

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