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靶向蛋白降解(TPD)在過去二十年中一直是一種很有潛力的治療策略,,主要依賴突變和“不可成藥"蛋白質(zhì)的持久敲除,。
目前,,一些藥物已用于臨床治療,如 AR 降解劑 ARV-110,、ER 降解劑 ERV-471 等,。近年來,TPD 技術(shù)在降解細胞外和膜
表面蛋白方面引起了廣泛關(guān)注,,包括基于 M6PR 的 LYTAC,、組織特異性 GalNac-LYTAC、細胞因子介導(dǎo)的 KineTACs,、基
于細胞穿透肽/溶酶體分選序列的共價 GlueTACs和基于寡核苷酸的 Apt-TACs,。然而,目前細胞外和膜蛋白降解策略仍存在
挑戰(zhàn),,例如合成困難,、腫瘤組織滲透性差、大型復(fù)合物難以內(nèi)吞和適配體穩(wěn)定性差,。此外,,LTRs 和膜 E3 連接酶的表達受
限阻礙了當前 TPD 藥物的快速開發(fā)。因此,,非常需要分子尺寸更小,、效率更高、成本更低的溶酶體穿梭受體介導(dǎo)的膜蛋白
降解平臺,。
Fig1 一種通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)實現(xiàn)蛋白降解的共價肽基溶酶體靶向蛋白降解平臺(Pep-TACs),,在皮下瘤和原位瘤中引發(fā)抗腫瘤
免疫反應(yīng)。
中山大學(xué)高艷峰教授帶領(lǐng)的研究團隊研發(fā)出一種新型的溶酶體靶向降解平臺—Pep-TACs,。該平臺巧妙地將細胞表面溶酶
體穿梭受體TFRC的靶向肽與目標蛋白(POI)的靶向肽結(jié)合,,并引入k-ASF進行靈活的共價修飾,從而增強了結(jié)合親和力
,,實現(xiàn)了POI的高效降解,。Pep-TACs在降解膜蛋白方面展現(xiàn)出特優(yōu)勢:首先,它不依賴內(nèi)源性TF表達,,通過靶向DT7肽的
TFRC實現(xiàn)持續(xù)降解,,降解率高達91%;其次,基于TFRC的Pep-TACs能靶向多種癌癥,,在復(fù)雜腫瘤微環(huán)境中表達穩(wěn)定,;再
者,TFRC在血腦屏障上的過表達使得Pep-TACs在腦部疾病治療中潛力巨大,;最后,,利用共價肽進行靶向降解,通過設(shè)計
k-ASF增強與靶殘基的交聯(lián)能力,,顯著提高了POI的結(jié)合能力和降解效率,。
作為概念驗證,選擇介導(dǎo)腫瘤免疫逃避的關(guān)鍵免疫檢查點 PD-L1來展示 Pep-TACs 降解平臺的實用性,。目前的結(jié)果表明,,
Pep-TACs 可以顯著結(jié)合 PD-L1 并阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用,尤其是名為 v9x 的共價 Pep-TACs,。此外,,Pep-TACs 主要通
過回收受體 TFRC 介導(dǎo)的內(nèi)體-溶酶體降解途徑實現(xiàn) POI 的高效降解。此外,,研究團隊已經(jīng)證明,,即使 TFRC-Pep-TACs-
PD-L1 三元復(fù)合物的部分被 TFRC 回收并回收回細胞表面,它仍然可以阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用,。最重要的是,,即使在模
擬腫瘤復(fù)雜微環(huán)境(包括酸性 pH 值、免疫細胞和高水平 IFN-γ)的體外實驗中,,Pep-TACs 也能夠以最高的 91% 降解 PD-L1,。
有趣的是,在 pH6.0時,,共價 v9x 在樹突狀細胞和巨噬細胞中的降解效率顯著提高,,表明 Pep-TACs 可以有效改變 PD-L1 在腫
瘤微環(huán)境中介導(dǎo)的免疫
抑制作用。
Fig2 共價PEP-TACs的內(nèi)吞作用功能
對抗PD-1反應(yīng)性 MC38 腫瘤模型的深入分析結(jié)果表明,,與抗PD-L1抗體相比,,Pep-TACs 發(fā)揮了顯著的腫瘤抑制作用,
3.9 mg/kg v9x 的抑制率最高,,為 87%,,劑量顯著低于抗 PD-L1 (10 mg/kg)。此外,,Pep-TACs 通過增強 CD8+ T 細胞
的功能誘導(dǎo)劇烈的抗腫瘤免疫反應(yīng),流式細胞術(shù)和免疫熒光分析證明了這一點,。此外,,Pep-TACs 促進腫瘤細胞、DC
、巨噬細胞和整體腫瘤組織中 PD-L1 表達的大幅降低,,對正常組織沒有明顯的毒性,。在抗 PD-1 耐藥的 B16 腫瘤模型
中觀察到類似的抗腫瘤作用。令人驚訝的是,,由于TFRC在BBB中的高表達,,共價 v9x 在大腦中顯示出持續(xù)和顯著的富
集,這是共價肽降解劑腦富集的重要發(fā)現(xiàn),。更有趣的是,,Pep-TACs 可以顯著促進腫瘤抑制并延長小鼠在原位腦腫瘤模型
中的存活率為 50%。
Fig3 共價PEP-TACs V9X抑制腦腫瘤的生長
重要的是,,來自無腫瘤小鼠的 T 細胞可以特異性殺死 GL261-Luc,,但不能特異性殺死不相關(guān)的 MC38 細胞(補充圖 10c)。
這些結(jié)果表明,,Pep-TACs 治療可以引發(fā)有效的免疫記憶和腫瘤特異性免疫反應(yīng),。
Fig4 Pep-TACs在原位GL261-Luc-Buncearch小鼠模型中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)
綜上所述,選擇具有強大內(nèi)吞和再循環(huán)能力的腫瘤過表達 TFRC 用于膜蛋白降解的設(shè)計,。該團隊開發(fā)了一種分子尺寸更小
,、效率更高、特異性高的模塊化基于共價肽的溶酶體靶向降解平臺 (Pep-TACs),。Pep-TACs特別是用 k-ASF 共價基團修
飾的 Pep-TACs在原位GL261-Luc-Buncearch小鼠模型中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng),,通過 TFRC 介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和靶點 PD-L1 有效內(nèi)
化,用于復(fù)雜腫瘤微環(huán)境中腫瘤和免疫細胞的溶酶體降解,,這為去除膜蛋白提供了一種非常有用的方法,,具吸
引力的是,Pep-TACs 可以有效穿過血腦屏障 (BBB),,有助于大腦中強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng),,這為特異性靶向和治療腦
部疾病鋪平了道路。
文獻來源:
Xiao, Y., He, Z., Li, W. et al. A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer
immunotherapy. Nat Commun 16, 1388 (2025).
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