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9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則
9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則
穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥物或制劑在溫度,、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律,，為藥品的生產(chǎn),、包裝,、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù),，同時通過試驗建立藥品的有效期,。
穩(wěn)定性試驗的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗,。影響因素試驗用1批原料藥 物或1批制劑進(jìn)行,。加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進(jìn)行。（2）原料藥物供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量,，原料藥物合成工藝路線、方法,、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致,。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致,。藥物制劑如片劑,、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模,，片劑至少應(yīng)為10 000 片,，膠囊劑至少應(yīng)為10 000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等,，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍,。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量,，根據(jù)情況另定,。 （3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致,。（4）加速試驗與長期試驗 所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究藥物穩(wěn)定性,，要采用專屬性強(qiáng),、準(zhǔn)確、精密,、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法,，并對方法進(jìn)行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性,。在穩(wěn)定性試驗中,，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗 比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,，故申報者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時,，對初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗,。
本指導(dǎo)原則分兩部分，第1部分為原料藥物,，第2部分為藥物制劑,。
一、原料藥物
原料藥物要進(jìn)行以下試驗,。
（一）影響因素試驗
此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行,。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,，為制劑生產(chǎn)工藝,、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù),。供試品可以用1批原料藥物進(jìn)行,，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層,，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層,，進(jìn)行以下試驗。當(dāng)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化,，應(yīng)考慮其潛在的危害性,，必要時應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。
（1）高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中,，60℃溫度下放置10天,，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測,。若供試品含量低于規(guī)定限度則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗,。若60℃無明顯變化,，不再進(jìn)行40℃試驗。
（2）高濕試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中,，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天,，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測,，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量,，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上,，則在相對濕度75%±5%條件下,，同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重5%以下,，其他考察項目符合要求,，則不再進(jìn)行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,，根據(jù)不同相對濕度的要求,，可以選擇 NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%， 15.5～60℃）,，KNO3 飽和溶液（相對濕度92.5%,， 25℃）。
（3）強(qiáng)光照射試驗 供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi),，于照度為4500lx±500lx的條 件下放置10天,，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測,，特別要注意供試品的外觀變化,。
關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”,，也可用光櫥,，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié),，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量,，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度,，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾,，并保持照度恒定，同時防止塵埃進(jìn)人光照箱內(nèi),。
此外,，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響,，并研究分解產(chǎn)物的分析方法,。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析,。
（二）加速試驗
此項試驗是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,，探討藥物的穩(wěn)定性,，為制劑設(shè)計、包裝,、運(yùn)輸,、貯存提供必要的資料。供試品要求3批,，按市售包裝,，在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月,。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃,、相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測,。在試驗期間第1個月,、2個月、3個月,、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察 項目檢測,。在上述條件下,，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃,、相對濕度65%±5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液,，30℃，相對濕度64.8%）進(jìn)行加速試驗,，時間仍為6個月,。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）,。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器,，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻,，并適合長期使用,。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。
對溫度特別敏感的藥物,，預(yù)計只能在冰箱中（4～8℃）保存,，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃,、相對濕度 60%±10%的條件下進(jìn)行,，時間為6個月,。
（三）長期試驗
長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù),。供試品3批,，市售包裝，在溫度25℃±2℃,，相對濕度60%±10%的條件下放置12個月,，或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下 放置12個月,，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的,，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每3個月取樣 一次,，分別于0個月,、3個月、6個月,、9個月,、12個月取樣按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。12個月以后,，仍需繼續(xù)考察,，分別于18個月、24個月,、36個月,，取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0個月比較,，以確定藥物的有效期,。由于實驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析,，得出合理的有效期,。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期,，若差別較大則取其短的為有效期,。如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小,，說明藥物是很穩(wěn)定的,，則不作統(tǒng)計分析。
對溫度特別敏感的藥物,，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月,，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,，制訂在低溫貯存條件下的有效期,。
長期試驗采用的溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±10%,，或溫度30℃±2℃ ,、相對濕度65%±5%，是根據(jù)國 際氣候帶制定的,。氣候帶見下表,。
溫帶主要有英國、北歐,、加拿大,、俄羅斯；亞熱帶有美國,、日本,、西歐（葡萄牙一希臘）；干熱帶有伊朗,、伊拉克,、蘇丹；濕熱帶有巴西,、加納,、印度尼西亞、尼加拉瓜,、菲律賓,。中國總體來說屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶,，故長期試驗采用溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±10%,，或溫度 30℃±2℃,、相對濕度65%±5%，與美,、日,、歐協(xié)調(diào)委員會（ICH）采用條件基本是一致的。
原料藥物進(jìn)行加速試驗與長期試驗所用包裝應(yīng)采用模擬小桶,，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致,。
二、藥物制劑
藥物制劑穩(wěn)定性研究,，首先應(yīng)查閱原料藥物穩(wěn)定性有關(guān)資料,，特別了解溫度、濕度,、光線對原料藥物穩(wěn)定性的影響,，并在處方篩選與工藝設(shè)計過程中,，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥物的試驗方法,，進(jìn)行影響因素試驗,、加速試驗與長期試驗。
（一）影響因素試驗
藥物制劑進(jìn)行此項試驗的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件,。供試品用1批進(jìn)行,，將供試品如片劑、膠囊劑,、注射劑（注射用無菌粉末如為西林瓶裝,，不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性）,，除去外包裝,，置適宜的開口容器中，進(jìn)行高溫試驗,、高濕度試驗與強(qiáng)光照射試驗,，試驗條件、方法,、取樣時間與原料藥相同,，重點考察項目見附表。
（二）加速試驗
此項試驗是在加速條件下進(jìn)行,，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化,，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計,、工藝改進(jìn),、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn),、運(yùn)輸,、貯存提供必要的資料。供試品要求3批,，按市售包裝,，在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月,。所用設(shè)備 應(yīng)能控制溫度±2℃,、相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測,。在試驗期間第1個月,、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次,，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測,。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃ ,、相對濕度65%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗，時間仍為6個月,。溶液劑,、混懸劑、乳劑,、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度,。試驗所用設(shè)備與原料藥物相同。
對溫度特別敏感的藥物制劑,，預(yù)計只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用,，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25℃±2℃,、相對濕度60%±10%的條件下進(jìn)行,，時間為6個月。
乳劑,、混懸劑,、軟膏劑、乳膏劑,、糊劑,、凝膠劑、眼膏劑,、栓劑,、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃±2℃,、相對濕度65%±5%的條件進(jìn)行試驗,，其他要求與上述相同。
對于包裝在半透性容器中的藥物制劑,，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿,、眼用制劑容器等,，則應(yīng)在溫度40℃±2℃、相對濕度25%±5%的條件（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液）進(jìn)行試驗,。
（三）長期試驗
長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進(jìn)行,，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品3批，市售包裝,，在溫度25℃±2℃,、相對濕度60%±10%的條件下放置12個月，或在溫度30℃±2℃,、相對濕度65%±5%的條件下 放置12個月,，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的， 至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定,。每3個月取樣一次,，分別于0個月、3個月,、6個月,、9個月、12個月取樣,，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測,。12個月以后，仍需繼續(xù)考察,，分別于18個月,、24個月、36個月取樣進(jìn)行檢測,。將結(jié)果與0個月比較以確定藥品的有效期,。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析,，得出合理的有效期,。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限,。若差別較大,，則取其短的為有效期。數(shù)據(jù)表 明很穩(wěn)定的藥品,，不作統(tǒng)計分析,。
對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6℃ 土2℃的條件下放置12個月,，按上述時間要求進(jìn)行檢測,，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,，制訂在低溫貯存條件下的有效期,。
對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度25℃土2℃,、相對濕度40%±5%,，或30℃±2℃,、相對濕度35%±5%的條件進(jìn)行試驗，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定,。
此外,，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性。
穩(wěn)定性重點考察項目
原料藥物及主要劑型的重點考察項目見附表,，表中未列入的考察項目及劑型,，可根據(jù)劑型及品種的特點制訂。
