GMP驗證中潔凈廠房驗證（HAVC）空調(diào)驗證
1.什么是潔凈空調(diào)系統(tǒng)呢,？
HVAC采暖、通風和空調(diào)系統(tǒng)是一個能夠通過控制溫度,、相對濕度,、空氣運動于空氣質(zhì)量（包括新鮮空氣、氣體微粒和氣體）來調(diào)節(jié)環(huán)境的系統(tǒng)的總稱,?？諝鈨艋到y(tǒng)能夠降低或升高溫度、減少或增加空氣濕度和水分,、降低空氣中顆粒煙塵污染物的含量,。
2.HVAC系統(tǒng)構(gòu)成和工作原理
3.潔凈空調(diào)系統(tǒng)的主要功能如下
3.1 維持潔凈室的溫度；
3.2 維持潔凈室于相鄰環(huán)境的正壓和負壓要求,，有效防止交叉污染,；
3.3 將HVAC系統(tǒng)對空調(diào)空間所造成的空氣污染降低到zui低程度；
3.4 滿足室內(nèi)通風要求,，并為保持室內(nèi)正壓提供補風,；
3.5 通過加濕或除濕處理，保持室內(nèi)相對濕度,；
3.6 如有要求,，可提供維持潔凈室潔凈度分級和段面風速所需要的空氣流量。
4.無隔板過濾器（空氣過濾器）
4.1初效過濾器
用于預過濾,，捕集外部空氣中經(jīng)常出現(xiàn)的較大的顆粒,，也用于以延遲中效過濾器的使用時間,。
4.2中效過濾器
過濾器成本相對較高，一般用于yi級下游,，用于捕集較小顆粒物的微粒,，用于保護分管及高效過濾器。
4.3 高效過濾器
設置在排風口,，具有過濾效率高,、阻力低、容塵量大等特點,。
5.潔凈室環(huán)境組成
6.HAVC系統(tǒng)驗證-URS
7.廠房布局驗證
確認房間的布局是否符合URS要求,。
8.空調(diào)系統(tǒng)功能劃分確認
確認各空調(diào)系統(tǒng)的劃分符合URS要求。
9.換氣次數(shù)設計確認
確認各房間的換氣次數(shù)是否符合URS要求
10.潔凈室人員數(shù)量控制
10.1國家《GMP規(guī)范》中提出的“潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應嚴格控制,。"的規(guī)定,，其最終目的是保護潔凈環(huán)境的空氣質(zhì)量，防止過多的進入人員會帶來的空氣質(zhì)量及環(huán)境的污染,，從而造成對產(chǎn)品的污染和交叉污染,，特別是在潔凈區(qū)（室）內(nèi)，因此提出限制人員的規(guī)定要求,；
10.2《GMP規(guī)范》中僅有“潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）"的分別,，而對“潔凈區(qū)（室）"僅進行了“空氣潔凈度"的劃分：并同時對“潔凈區(qū)（室）在生產(chǎn)過程中的管理"提出了諸如：工藝流程、設備,、生產(chǎn)操作,、潔凈衣物、器具清潔洗消等方面的管理規(guī)定,；
10.3但為了加強管理,，進出潔凈區(qū)（室）內(nèi)的人員數(shù)量可以這樣計算管理：按照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》的要求：①保證室內(nèi)每人每小時的新鮮空氣量不小于40m3。
②根據(jù)不同的空氣潔凈度和工作人員數(shù)量,，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房內(nèi)人員凈化用室面積,，一般可按潔凈區(qū)設計人數(shù)平均每人4～6㎡計算。
③人數(shù)=生產(chǎn)區(qū)域人數(shù)+QA+取樣人數(shù)+生產(chǎn)或質(zhì)量部門監(jiān)管人數(shù)+藥監(jiān)局檢查人數(shù)
通過驗證,，檢測潔凈區(qū)（室）內(nèi)不同潔凈級別處的空氣潔凈度質(zhì)量,，以確定潔凈區(qū)系統(tǒng)內(nèi)允許的最大人員數(shù)量是多少。
11.壓差設計確認
確認各房間的壓差符合URS要求,，不同級別潔凈間之間的壓差應不大于10Pa,。
12.溫濕度設計確認
確認各房間的溫濕度符合URS要求，溫度應控制在18℃-26℃,，相對濕度應控制在45%RH-65%RH,。
13.照度設計確認
確認各房間的照度符合要求，主要工作室的照度應大于300Lux,。
14.氣流流型確認
潔凈室氣流形式可以分為單向流或非單向流兩種,。如果綜合利用兩種氣流,，通常叫做混合氣流。
15.空調(diào)自凈時間如何測試：將環(huán)境污染到靜態(tài)的100倍,，是開著空調(diào)還是先關閉空調(diào),，等到了100倍再開？開著空調(diào)人為污染最高才不到10倍,，怎么解,？
100：1是自凈方法，對于濃度達不到的可用恢復率檢測方法,，具體換算公式可以參考ISO14644-3或者GB/T25915-3,。
16.空調(diào)回風，送風選擇一個監(jiān)控溫濕度,，用哪個好？
空調(diào)系統(tǒng)控制溫濕度可以分兩個層面理解,，一是通過送風提供房間溫濕度,，在此層面上，送回風監(jiān)測都可以,。二是平衡,，或者去除房間的產(chǎn)熱產(chǎn)濕，在此層面上,，回風更科學,。所以優(yōu)選回風監(jiān)控，更有代表性,。
17.yi級和er級潔凈區(qū)：溫度20~24℃,，相對濕度45%RH~60%RH；C級和D級潔凈區(qū)：溫度18~26℃,，相對濕度45%RH~65%RH,；為什么會有這樣的溫濕度要求差異？
當藥品生產(chǎn)無特殊要求時,，潔凈室的溫度范圍可控制在18℃~26℃,，相對濕度控制在45%RH~65%RH。由于無菌操作核心區(qū)對微生物要求較高,，對該區(qū)域的操作人員的服裝穿著有特殊要求,，通常進入該區(qū)域的操作人員會穿著兩層潔凈服，因此該區(qū)域的溫濕度要求相對嚴格一些可按如下數(shù)值設計,。
18.yi級潔凈區(qū)GMP規(guī)定微生物＜1,，空調(diào)系統(tǒng)PQ測試的時候，發(fā)現(xiàn)有個別培養(yǎng)皿長菌,，有人認為多點計算平均值,，結(jié)果合格就可以放行,。也有人認為，長菌就是不合格,。該怎么處理呢,？
個人對于平均值的理解如下：
每個測試樣品的取樣量或測試時間和標準規(guī)定不一致，如GMP規(guī)定沉降菌的單位為“cfu/皿*4小時",，但實際僅放置了0.5小時,，檢測結(jié)果應使用平均值的計算方法折合到標準單位。每點連續(xù)取多個樣品,，以平均值作為該點微生物負荷水平,；每個區(qū)域，多個測試結(jié)果取平均值,，作為該區(qū)域微生物負荷水平,；標準定義為“＜1"，可以另類理解是定義為“0",，“＜1"代表著未檢出,，是基于當前的檢測條件而言。不使用“0",，是考慮了檢測的不確定性,。對于微生物檢測結(jié)果的判定，應每點單獨判定,，“＜1"就意味著只要有微生物檢出,，就算是超標，就應該進行調(diào)查分析,。對于微生物負荷水平的平均值,，一般不用于判定是否合格，主要用于統(tǒng)計分析,，如:潔凈區(qū)微生物負荷分析,、微生物負荷趨勢分析報告等。如果把“＜1"理解為可以多點或多個測試數(shù)據(jù)取平均值（小數(shù)）,，平均值＜1即判定合格,，這種判定方法是不妥的。
19.空調(diào)系統(tǒng)是不能清潔的,，日常維護怎么做,？
維護工作有很多，簡單列舉,供參考：初效,、中效應定期清洗或更換,，高效過濾器的泄漏率定期測試或評估是否堵塞，必要時更換,。定期檢查空調(diào)機組的其它機械部分如：風機潤滑,，風機皮帶磨損更換（或皮帶張力調(diào)整）,，表冷器、蒸汽盤管內(nèi)外部的定期清洗等,?？照{(diào)系統(tǒng)風量、壓差等參數(shù)在監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)偏移,，需要糾偏調(diào)整,。空調(diào)系統(tǒng)相關的儀表,，定期校準,。
20. C/D級潔凈區(qū)的壓差梯度設計和調(diào)試均為10Pa，但有波動,，偶爾會低于10Pa（zui低8Pa）,，質(zhì)量部認為壓差和GMP規(guī)定不符，需要重新調(diào)節(jié),，但工程部認為這個差值很小,，出現(xiàn)時間也不多，不會影響產(chǎn)品質(zhì)量,，不需要調(diào)節(jié)，該怎么去管理,？
CFDA GMP規(guī)定,，不同潔凈區(qū)壓差應≥10Pa；EU GMP和FDA GMP規(guī)定,，潔凈區(qū)對外壓差應維持10~15Pa(推薦值),；從GMP規(guī)定來說，壓差低于10Pa屬于偏差,，應該進行處理,，質(zhì)量部的意見沒錯。從這個問題的源頭來說,，設計院設計壓差是10Pa,，沒有考慮壓差的波動情況。質(zhì)量部和工程部應該溝通確定一個范圍如13±2Pa,。在這個基礎上去管理了,。
21.懸浮粒子
21.1取樣點數(shù)量
在GMP附錄1提出懸浮粒子測試方法可參照ISO14644-1。取樣點最小數(shù)量（NL）可以根據(jù)ISO14644-1中“表A.1-有關潔凈室區(qū)域的取樣點"進行設計,。如果潔凈室面積小于2m2,，可以選定額外的取樣點，同時考慮GB/T16292-2010的要求,，每個潔凈室取樣點最小數(shù)量一般設計為不少于2個,。
21.2取樣位置
人員是對環(huán)境產(chǎn)生活性和非活性微粒的重要因素,，通常選擇門口（人員流動較大）、操作臺面附近（生產(chǎn)活動多）,、回風口附近（粒子濃度較大區(qū)域）,、距回風口最遠角（容易形成氣流死角）等位置，同時應考慮選擇的取樣位置不能干擾潔凈環(huán)境或增加產(chǎn)品污染的風險,。
21.3取樣量
可由公式Vs=(20/Cn )×1000確定,。
公式中：VS代表取樣點的單次；zui低取樣量,，用升（L）表示,；Cn代表相關等級規(guī)定的最大被考慮粒徑之等級限值（每立方米的粒子數(shù)量）；20代表粒子濃度處于該等級限值時,，可被檢測到的粒子數(shù),。
22.浮游菌
22.1取樣點數(shù)量
參考懸浮粒子要求。
22.2取樣位置
除參照“動態(tài)"懸浮粒子取樣位置確定要求外,，同時應考慮微生物污染極有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響及最有可能表現(xiàn)出實際生產(chǎn)過程中微生物擴散最嚴重的位置或者有助于污染蔓延的區(qū)域,。
22.3取樣量
參考“靜態(tài)"浮游菌測試要求，浮游菌測試方法請參考GB/T 16293-2010,。
23.沉降菌
23.1取樣點數(shù)量
參考“動態(tài)"懸浮粒子取樣點數(shù)要求,。
23.2取樣位置
參考“動態(tài)"浮游菌取樣位置選擇要求。
23.3最少培養(yǎng)皿數(shù)
參考“靜態(tài)"沉降菌測試要求,。
23.4每個取樣點一般采樣一次,，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)，每個位置的沉降碟累計暴露時間為4小時,，沉降菌測試發(fā)法請參考GB/T 16294-2010,。
24.表面微生物
24.1取樣點數(shù)量
依據(jù)表面微生物取樣位置評估結(jié)果確定。
24.2取樣位置
通?？紤]每個生產(chǎn)環(huán)境與產(chǎn)品的接觸程度,，很可能給產(chǎn)品帶來生物負荷的位置，包括最難接近或最難清潔,、滅菌或消毒位置,，設備表面，儲存容器,，傳送帶,，人員手套及墻壁、地面,、門把手,、椅子、測試儀器、傳遞窗,、控制面版等位置,；同時應考慮選擇的取樣位置不能干擾潔凈環(huán)境或增加產(chǎn)品污染的風險。
25.安裝確認（IQ）
26.運行功能確認（OQ）
27.性能確認（PQ）
公司背景介紹：
華譜&澤恒是專注于為生物制藥行業(yè)提供實驗室儀器計量校準,、GMP驗證服務/3Q驗證/設備確認/廠房驗證的專業(yè)服務商,。我們給制藥客戶解決的是一站式QC/QA/工程/驗證等事業(yè)部的質(zhì)控外包服務。
我們活躍于許多關鍵市場領域,，從細胞/基因治療領域,、抗體藥方向、干細胞治療到疫苗生產(chǎn)等生物制藥領域,，一直以來都是圍繞生物醫(yī)藥客戶實現(xiàn)讓“讓制藥體系更安全"為使命,，提高服務的效率、降低行業(yè)的成本,、踐行好的客戶服務體驗,。自主品牌：華譜（上海）檢測技術有限公司、澤恒計量檢測（北京）有限公司,。
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