包裝系統(tǒng)密封性,，又稱容器密封完整性，是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失,、微生物侵入以及氣體（氧氣,、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入,，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力,。包裝系統(tǒng)密封性檢查，或稱為容器密封完整性檢查,，是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法）,，一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括：1）微生物的侵入,；2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入,；3）頂空氣體含量改變，例如,，頂空惰性氣體損失,、真空破壞和/或外部氣體進(jìn)入。
密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法,，并對方法的靈敏度等進(jìn)行驗證,。如方法靈敏度無法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進(jìn)行密封性研究,，對兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究,。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度,、培養(yǎng)基種類和暴露時間等,。
確定包裝系統(tǒng)的最大允許泄漏限度通常基于科學(xué)和風(fēng)險,，應(yīng)綜合考慮包裝組成和裝配,、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境。有研究表明,，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙,，液體泄漏的風(fēng)險很小,；而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風(fēng)險,。對于無需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值,，相當(dāng)于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙,，選擇這個保守的最大允許泄漏限度可確保較低風(fēng)險的微生物侵入或液體泄漏,，可不進(jìn)行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類,。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：
類別 | 檢測方法 | 一般適用范圍 | 文獻(xiàn)報道檢測限級別a | 定量/定性 |
概率性方法 | 微生物挑戰(zhàn)法（浸入或氣溶膠法） | 包裝必須能夠承受浸沒條件,，可能需要工具限制軟包膨脹或移動，且可用于培養(yǎng)基灌裝,；常用于包裝密封性驗證,。 | 4級 | 定性 |
色水法 | 必須能承受浸沒，可能需要工具限制軟包膨脹或移動,。主要適用于液體制劑,。 | 4級 | 定性或定量 | |
確定性方法 | 高壓放電法 | 產(chǎn)品具有一定導(dǎo)電性，而包裝組件相對不導(dǎo)電,，且產(chǎn)品不易燃 | 3級 | 定量 |
真空衰減法 | 具有頂空氣或充有液體的包裝 | 3級 | 定量 |
a參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù),，對應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng)，而非絕對,。具體數(shù)值會隨產(chǎn)品包裝,、檢測儀器、檢測方法參數(shù)和測試樣品制備等不同而變化,。
氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系
文獻(xiàn)報道檢測限級別 | 氣體泄漏率（std·cm3/s） | 泄漏孔徑尺寸（μm） |
1級 | <1.4 × 10-6 | < 0.1 |
2級 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
3級 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
4級 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
5級 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
6級 | > 0.36 | > 50.0 |
負(fù)壓法 | 正壓法 | 真空衰減法 | |
將試樣放水中,，抽真空后通過對測試物上有無氣泡冒出，或者真空還原后色水是否進(jìn)入測試物來判斷是否泄露 | 在被測物上打孔,，向其中沖入氣體,，并放入水中，通過觀察保壓過程中是否有氣泡冒出觀察是否有泄露點,。 | 將試樣放入標(biāo)準(zhǔn)測試腔,，通過抽真空后壓力變化與標(biāo)準(zhǔn)樣壓力變化曲線重合性進(jìn)行判斷。 | |
優(yōu)點 | 結(jié)果可見 使用廣泛 行業(yè)接受度高 |
成本低 行業(yè)接受度高
| 測試便捷快速 可溯源 可重復(fù) 無損檢測 人為因素小 靈敏度高 定量測試 |
缺點 | 破壞性測試 主觀因素,，易誤判 靈敏度低,，難以判斷微孔 | 破壞性測試 測試時間長，不具備可操作性 無法判斷微孔泄露 | 儀器成本高 |
總結(jié) | 真空法是常用檢驗密封性的方法,，據(jù)研究證明，雖然水分子在遇到5um的漏孔時能穿過,，但是在實際檢測中會發(fā)現(xiàn),，如果遇到5um的微孔時，人員很難觀察到液體的滲入,從而產(chǎn)生誤判,。而且經(jīng)過此密封測試后樣品無法再次使用,。一般測試≥20um的漏孔比較適合 | 每個式樣進(jìn)行破壞性實驗，只能進(jìn)行前期的研究用,，不適用于產(chǎn)品出廠檢驗,。 | 雖然真空衰減法檢漏儀造價高,，但是是目前比較有效、比較直觀,、比較高效的檢漏法,。而且樣品經(jīng)過檢驗后并不會受到污染，可正常使用,。最小可測的2um漏孔 |
LEAK-M真空衰減法微泄露密封性測試儀
測試原理
主機(jī)連接一個真空衰減腔,，將試樣放入此測試腔內(nèi)抽真空，試樣內(nèi)外有壓差,，氣體通過漏孔進(jìn)入真空衰減腔和主機(jī),，主機(jī)利用壓力傳感器和差壓傳感器監(jiān)測測試腔內(nèi)的真空度變化，通過真空度變化量來判斷試樣是否合格,。
LEAK-02 微生物挑戰(zhàn)法密封性試驗儀
■測試原理
微生物挑戰(zhàn)法,，又叫微生物侵入試驗法，是一種較為常見的密封完整性測試方法,，通常與模擬灌裝同時進(jìn)行,。通過按照模擬灌裝驗證方案進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝，然后進(jìn)行壓塞軋蓋后,，目檢合格,，經(jīng)已驗證的滅菌柜滅菌后，將容器密封面浸入到高濃度的菌液中,，使樣品容器內(nèi)的培養(yǎng)基充分接觸封口內(nèi)表面,，樣品的頸部及封口的外表面應(yīng)浸泡在菌懸液中，浸泡一定時間后取出,，定期培養(yǎng)后檢查是否有微生物侵入,，以確定容器密封系統(tǒng)的完整性。同時,，需要做陽性對照試驗,，確認(rèn)培養(yǎng)基的促生長能力。
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