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瑞舒伐他汀鈣
閱讀：593 發(fā)布時間：2022-2-15瑞舒伐他汀鈣項目簡介
項目名稱：瑞舒伐他汀鈣
結(jié)構(gòu)：
CAS：147098-20-2
常見劑型/規(guī)格：膠囊： 5 mg，10 mg,；片劑：5 mg，10 mg，20mg。
適應(yīng)癥：經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療,、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（Ⅱb型）,。本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者,，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用,。
原研公司: 阿斯利康
項目工藝：
第一類申報路線：現(xiàn)階段仿制藥研究的重點路線,，合成出來的原料藥成本大幅地降低，是目前市場上很具有潛力的工藝路線,，大致的合成路線如下：
相關(guān)工藝路線說明：
1. 片段A作為瑞舒伐他汀鈣的母核起始物料部分,，有多種類型的膦鹽，不同公司所用膦鹽各不相同,，所關(guān)注的有關(guān)物質(zhì)也各不相同,；
2. B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側(cè)鏈起始物料部分，目前一般都是以手性醛為原料（目前市場上已經(jīng)商品化）,。研究B片段起始物料時,，所需關(guān)注的雜質(zhì)主要有四個，結(jié)構(gòu)如下：
3. A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性加熱條件下進(jìn)行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C,，相關(guān)雜質(zhì)有：三種E式異構(gòu)體雜質(zhì)，四種Z式異構(gòu)體雜質(zhì),，脫氟,，氧化，環(huán)氧化以及光降解等雜質(zhì),，結(jié)構(gòu)如下：
在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中,，雜質(zhì)II是本體的對映異構(gòu)體雜質(zhì)，雜質(zhì)I,III是本體的非對映異構(gòu)體雜質(zhì),。在Z式異構(gòu)體雜質(zhì)中,，雜質(zhì)IIII是有必要研究的。還有脫氟雜質(zhì)（VIII）,，烯烴環(huán)氧雜質(zhì)（IX,，基因毒性雜質(zhì)）以及光降解雜質(zhì)（X，XI）等,。
4. 化合物C經(jīng)step 2反應(yīng)（一般是在酸性條件下進(jìn)行脫丙酮叉反應(yīng)）得到產(chǎn)物D,，此步驟一般是在酸性條件下進(jìn)行的,，兩個手性碳原子可能會消旋化，也有可能羥基會脫水,，羥基被氧化以及光降解雜質(zhì)等,，相關(guān)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：
在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對映異構(gòu)體雜質(zhì),，雜質(zhì)I,III是本體的非對映異構(gòu)體雜質(zhì),。雜質(zhì)IIII是本體的Z式異構(gòu)體雜質(zhì)。還有脫水雜質(zhì)（V）,，5-羥基被氧化的雜質(zhì)（VI）,，脫氟雜質(zhì)（VII），與丙酮加合雜質(zhì)（VIII）以及光降解雜質(zhì)（IX,，X）等,。
5. 化合物D經(jīng)step 3反應(yīng)（一般是在堿性條件下進(jìn)行脫叔丁酯，然后鈉鹽轉(zhuǎn)鈣鹽的反應(yīng)）得到產(chǎn)物E（瑞舒伐他汀鈣）,，相關(guān)的API和制劑（穩(wěn)定性考察實驗（酸,，堿，氧化,，高溫,，濕度，光照等））雜質(zhì)有：
6. 工藝說明：
1. 片段A作為瑞舒伐他汀鈣的母核起始物料部分和B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側(cè)鏈起始物料部分都已經(jīng)實現(xiàn)規(guī)?；?，容易買到，價錢不貴,；
2. 第一步WHE反應(yīng)需要80℃高溫反應(yīng),，第二步和第三步無其他高危高難度反應(yīng)；
3. 成本按照做50kgAPI級別,，預(yù)計成本約為：5000/kg;
4. 無特殊物料/常規(guī)工業(yè)試劑（DMSO,碳酸鉀,，甲苯，異丙醇,，甲醇,，鹽酸，氫氧化鈉,，氯化鈣等）生產(chǎn)周期約為15天/批
5. 合作方式及報價：
| 合作方式 | 報價 |
| 1. 現(xiàn)場指導(dǎo)完成20-50Kg批次2-3批,，根據(jù)實際操作真實數(shù)據(jù)完成相關(guān)工藝資料，協(xié)助完成相關(guān)申報資料,； 2. 提供該路線需要研究的雜質(zhì)30-50個,，每個100mg | 65W-85W |