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瑞舒伐他汀鈣前景合成工藝路線
閱讀：1535 發(fā)布時(shí)間：2021-5-26以下內(nèi)容由深圳市恒豐萬達(dá)醫(yī)藥科技有限公司編輯提供
瑞舒伐他汀鈣相關(guān)合成工藝路線有不少，但是,，具有前景的工藝卻不多，下面列舉了兩類*有市場(chǎng)前景的路線：
第一類：現(xiàn)階段仿制藥研究的重點(diǎn)路線,，合成出來的原料藥成本大幅地降低,，是目前市場(chǎng)上*有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下：
相關(guān)工藝路線說明：
- 片段作為瑞舒伐他汀鈣的母核部分,，有多種類型的膦鹽,，不同公司所用膦鹽各不相同，所關(guān)注的相關(guān)雜質(zhì)也各不相同,；
- B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側(cè)鏈部分,，目前一般都是以手性醛為原料（目前市場(chǎng)上已經(jīng)商品化）。研究B片段起始物料時(shí),，所需關(guān)注的雜質(zhì)主要有四個(gè),，結(jié)構(gòu)如下：
- A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性條件下進(jìn)行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C，相關(guān)雜質(zhì)有：三種E式異構(gòu)體雜質(zhì),，四種Z式異構(gòu)體雜質(zhì),，脫氟，氧化,，環(huán)氧化以及光降解等雜質(zhì),，結(jié)構(gòu)如下：
在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì),，雜質(zhì)I,III是本體的非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì),。在Z式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)IIII是有必要研究的,。還有脫氟雜質(zhì)（VIII）,，烯烴環(huán)氧雜質(zhì)（IX，基因毒性雜質(zhì)）以及光降解雜質(zhì)（X,，XI）等,。
- 化合物C經(jīng)step 2反應(yīng)（一般是在酸性條件下進(jìn)行脫丙酮叉反應(yīng)）得到產(chǎn)物D,，此步驟一般是在酸性條件下進(jìn)行的,，兩個(gè)手性碳原子可能會(huì)消旋化,，也有可能羥基會(huì)脫水，羥基被氧化以及光降解雜質(zhì)等,，相關(guān)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：
在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中,，雜質(zhì)II是本體的對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)，雜質(zhì)I,III是本體的非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì),。雜質(zhì)IIII是本體的Z式異構(gòu)體雜質(zhì),。還有脫水雜質(zhì)（V），5-羥基被氧化的雜質(zhì)（VI）,，脫氟雜質(zhì)（VII）,，與丙酮加合雜質(zhì)（VIII）以及光降解雜質(zhì)（IX，X）等,。
- 化合物D經(jīng)step 3反應(yīng)（一般是在堿性條件下進(jìn)行脫叔丁酯,，然后鈉鹽轉(zhuǎn)鈣鹽的反應(yīng)）得到產(chǎn)物E（瑞舒伐他汀鈣），相關(guān)的API和制劑（穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)（酸,，堿,，氧化，高溫,，濕度,，光照等））雜質(zhì)有：
第二類：也是現(xiàn)階段仿制藥研究的重點(diǎn)路線，合成出來的原料藥成本也是大幅地降低,，是目前市場(chǎng)上較具有潛力的工藝路線,，大致的合成路線如下：
相關(guān)工藝路線說明：
- 片段作為瑞舒伐他汀鈣的母核部分，目前一般都是以醛為原料,。研究 片段起始物料時(shí),，相關(guān)雜質(zhì)主要有四個(gè)，結(jié)構(gòu)如下：
這些雜質(zhì)相對(duì)簡(jiǎn)單,。
B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側(cè)鏈部分,，目前一般都是以砜或膦為原料。有多種類型的砜或膦,，不同公司所用的砜或膦各不相同,，相關(guān)相關(guān)雜質(zhì)也各不相同；
- A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性條件下進(jìn)行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C,，相關(guān)雜質(zhì)與路線一大致相同,，后面的Step 2和Step 3也與路線一相同，在此不再重復(fù),。
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