淋巴細(xì)胞/造血干細(xì)胞無血清培養(yǎng)基 現(xiàn)貨供應(yīng) 歡迎咨詢
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免疫療法抗腫瘤的本質(zhì)是在患者體內(nèi)誘發(fā)免疫反應(yīng),。目前治療效果不充分的主要問題出在免疫有時(shí)不能在腫瘤微環(huán)境中充分發(fā)揮作用,其中一個(gè)原因就是腫瘤微環(huán)境的免疫抑制造成CD8+T(以下稱CTL,,即腫瘤殺傷性T細(xì)胞)細(xì)胞處于免疫疲憊(抑制)狀態(tài),。為了提高免疫療法的療效,有必要掌握CD8+T細(xì)胞的具體狀態(tài),,設(shè)法讓T細(xì)胞在險(xiǎn)惡的腫瘤微環(huán)境中維持功能,。
目前的西醫(yī)治療中,繼外科手術(shù),、放射療法,、藥物療法之后,免疫療法已經(jīng)成為第四大療法,??鼓[瘤免疫療法的重點(diǎn)是激活CTL細(xì)胞,大限度發(fā)揮CTL的功能,,不但需要特異性誘導(dǎo),,還需要解決免疫抑制的問題。進(jìn)一步來說,,免疫代謝與T細(xì)胞的分化及功能調(diào)節(jié)有關(guān),,是否可以用免疫代謝調(diào)節(jié)T細(xì)胞也是重要課題
主要T細(xì)胞的種類和功能
1) CD+4T細(xì)胞
是細(xì)胞膜表面CD4分子陽性的T細(xì)胞,它與抗原遞程細(xì)胞(如DC細(xì)胞)上的MHCⅡ分子結(jié)合后,,T細(xì)胞開始識別腫瘤細(xì)胞,,自體被激活,。
CD+4T細(xì)胞受到周圍環(huán)境中IL-12,IFN-γ,、IL-4,、IL-6、TGF-β等因子的影響后,,轉(zhuǎn)化為輔助性T細(xì)胞,,清除細(xì)胞內(nèi)的病菌,刺激和激活B細(xì)胞,、CTL,,激活中性粒細(xì)胞、引起自體免疫疾病等(如難治性腸炎),,一部分輔助性T細(xì)胞還將分化為Treg細(xì)胞(抑制性T細(xì)胞),。
2) CD8+T細(xì)胞
是細(xì)胞膜表面CD8分子陽性的T細(xì)胞,它與抗原遞程細(xì)胞(如DC細(xì)胞)上的MHCⅠ分子結(jié)合后,,T細(xì)胞開始識別腫瘤細(xì)胞,,并得到激活。IL-2可以強(qiáng)化CTL,。CTL分泌穿孔素和分解霉誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡(細(xì)胞程序死亡),。CTL持續(xù)發(fā)揮功能的過程中,細(xì)胞膜表面逐漸出現(xiàn)免疫檢查點(diǎn),,免疫檢查點(diǎn)與受體(如來自癌細(xì)胞的受體)結(jié)合,,終導(dǎo)致CTL自身死亡。這就是一個(gè)免疫抑制的過程,,也是發(fā)生抗腫瘤免疫抑制的一個(gè)主要原因,。
2. 腫瘤微環(huán)境中CTL的抑制與解除
通過腫瘤浸潤性CTL的檢測可以知道,在腫瘤微環(huán)境中得到持續(xù)抗原刺激的CTL膜表面生成的抑制分子PD-1,,Tim-3數(shù)值逐漸升高,他們同時(shí)抑制了IL-2,,TNF-α,、IFN-γ促進(jìn)免疫活性的細(xì)胞因子生成。腫瘤微環(huán)境中還存在骨髓由來的免疫抑制細(xì)胞(MDSC),、抑制性T細(xì)胞(Treg),、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)等免疫抑制性細(xì)胞,這些細(xì)胞的受體與PD-1,、Galectin-9結(jié)合后進(jìn)一步分泌免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10,、TGF-γ等。除此之外,,近些年還發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的PGE2浸潤樹突狀細(xì)胞后降低相關(guān)免疫細(xì)胞的抗原遞呈能力,,產(chǎn)生的IL-1進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能,。它們一起加速了免疫抑制環(huán)境的形成。
因此,,在抗腫瘤免疫治療中,,不但要解除免疫抑制,還要考慮改善腫瘤微環(huán)境,。有科學(xué)家正在研究用糖尿病藥物二甲雙胍來改變抗腫瘤免疫環(huán)境,。
3. 控制代謝發(fā)揮T細(xì)胞功能
T細(xì)胞在樹突狀細(xì)胞的抗原刺激下被激活,在mTOR等多重因素作用下,,葡萄糖代謝亢進(jìn),。糖代謝的亢進(jìn)可以增強(qiáng)T細(xì)胞的活性、促進(jìn)其分化和增殖,。但是PD-1,、CTLA-4可以干擾糖代謝,使糖代謝功能降低,。實(shí)際上使用抗PD-1抗體藥物后,,可以增強(qiáng)糖代謝的亢進(jìn),糖代謝的產(chǎn)物進(jìn)一步有維持T細(xì)胞活性的作用(圖),。反之,,阻斷ROS路徑卻降低了CTL的數(shù)量。
腫瘤營造出促使免疫抑制的微環(huán)境,,作為免疫糖代謝驅(qū)動(dòng)者的樹突狀細(xì)胞數(shù)量不足,,腫瘤自身燃燒葡萄糖為自己提供生存能量,因此,,腫瘤微環(huán)境中是一個(gè)低糖狀態(tài),。這樣加劇了T細(xì)胞欲維持功能的環(huán)境進(jìn)一步惡化,特別是腫瘤自身消耗糖類對惡化微環(huán)境起到了主要作用,。為機(jī)體提供能量的ATP是雙刃劍,,它可以從正面或負(fù)面影響T細(xì)胞,調(diào)整T細(xì)胞的功能,,ATP也是一個(gè)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的關(guān)注點(diǎn),。
在腫瘤微環(huán)境中,CTL的功能調(diào)控是重點(diǎn),,CTL的功能發(fā)揮主要受到樹突狀細(xì)胞的抗原遞呈影響,,同時(shí),沒有CD+4T細(xì)胞的協(xié)助,,CTL無法分化完整的受體,,抑制性T細(xì)胞分泌的IL-10不僅抑制免疫,還將CTL誘導(dǎo)分化成消除了免疫記憶的T細(xì)胞,。等等,,免疫細(xì)胞的代謝如此影響其功能,,還有待新的科學(xué)研究,在病理上誘導(dǎo)T細(xì)胞的環(huán)境,,為患者提供更有效的治療,。臨床上,有望將DPP-4抑制劑(二甲雙胍),、HMG-CoA(他?。┻€原酵素抑制劑與免疫療法結(jié)合,以提高治療效果,。
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