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廠家獻(xiàn)冷凍干燥技術(shù)詳細(xì)資料（中）
4 基本過(guò)程
凍干基本過(guò)程：
制品的制備（前處理）：如藥物的培養(yǎng),、滅菌,、分裝、洗瓶,、半加塞等,，食品原料的挑選、清洗,、切分、滅酶,、分裝等,。
制品的凍結(jié)（預(yù)凍）：將制品凍結(jié)成固態(tài)。
di一階段干燥（升華干燥）：將制品中的冰晶以升華方式除去,。
第二階段干燥（解析干燥）：將殘留于制品的水分在較高溫度下蒸發(fā)一部分,，使殘余水分達(dá)到預(yù)定要求。
密封包裝：已干制品一般應(yīng)在真空或充惰性氣體條件下密封包裝,，以利于儲(chǔ)存,。
4.1 凍結(jié)過(guò)程
4.1.1 基本概念
藥品凍干之前，把需要凍干的藥液定量分裝在容器內(nèi),，一般是玻璃瓶或安瓿,，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量薄些,，然后放入凍干箱內(nèi)進(jìn)行凍干,。
凍結(jié)
容器與冷表面接觸后，產(chǎn)品底部溫度zui低,，zui易產(chǎn)生冰核,，溶液各位置的溫度分布不同,，因而形成了不同的結(jié)構(gòu)。
4.1.2 預(yù)凍冷源
干冰和yi醚混合
zui低可達(dá)-72℃,；
液氮
zui低可達(dá)-196℃
壓縮式制冷機(jī)
單級(jí)壓縮機(jī)-30℃,，雙級(jí)壓縮機(jī)可達(dá)-40~-60℃。兩級(jí)單級(jí)壓縮機(jī)組成的復(fù)疊式循環(huán)可達(dá)-60~-80℃,，一個(gè)單級(jí)一個(gè)雙級(jí)-100℃,。zui方便的冷源，幾乎所有生產(chǎn)用的凍干機(jī)均用此種冷源,。
抽真空冷凍機(jī)
利用真空時(shí),，產(chǎn)品中水分吸收產(chǎn)品本身的熱量而蒸發(fā)，此時(shí)降低產(chǎn)品本身的溫度而凍結(jié),。
4.1.3 凍結(jié)方式
箱內(nèi)預(yù)凍法
直接把產(chǎn)品放置在凍干箱內(nèi)的多層隔板上,，由凍干機(jī)的冷凍機(jī)進(jìn)行冷凍。
箱外預(yù)凍法
低溫冰箱進(jìn)行預(yù)凍,。
反復(fù)預(yù)凍
共熔點(diǎn)溫度較低或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的粘稠產(chǎn)品在升華過(guò)程中,，凍塊會(huì)發(fā)生軟化，并產(chǎn)生氣泡,，在產(chǎn)品表面形成粘稠狀的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),，影響升華干燥和產(chǎn)品外觀。
分層凍結(jié)
多組分的凍干產(chǎn)品,，為防止產(chǎn)品間的互相干擾,，可在特殊的裝置中進(jìn)行分層凍結(jié)。如果加入第二種溶液會(huì)使已凍的di一種溶液熔化,，需在兩種溶液之間加一層惰性材料,，以將兩種溶液分隔開(kāi)。
離心式預(yù)凍
離心式凍干機(jī)就采用此方法,。利用在真空下液體迅速蒸發(fā),，吸收本身的熱量而凍結(jié)。
4.1.4 凍結(jié)參數(shù)
預(yù)凍zui終溫度
預(yù)凍溫度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的共熔點(diǎn)來(lái)決定,，多數(shù)產(chǎn)品的共熔點(diǎn)在-15℃~-30℃之間,，預(yù)凍的zui終溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的共熔點(diǎn)溫度，通常要比共熔點(diǎn)低5~10℃,。對(duì)無(wú)條件檢測(cè)共熔點(diǎn)時(shí),，一般將zui終溫度定為-40~-50℃。
瓶裝產(chǎn)品還應(yīng)考慮凍干小瓶對(duì)凍干過(guò)程中溫度劇烈變化的承受能力,。
預(yù)凍時(shí)間
適宜的預(yù)凍時(shí)間應(yīng)確保抽真空之前所有的產(chǎn)品均已凍實(shí),，即保證抽真空時(shí)不致噴瓶，通常根據(jù)凍干機(jī)的情況來(lái)決定,。
預(yù)凍速率
預(yù)凍時(shí)形成的冰晶大小會(huì)影響干燥速率和干燥后產(chǎn)品的溶解度,，所以應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品不同而試驗(yàn)出一個(gè)*冷凍速率,。
快速凍結(jié)法：一種是先將干燥箱隔板冷卻到-40℃左右，再將產(chǎn)品放入,，稱(chēng)為速凍,。
緩慢凍結(jié)法：將產(chǎn)品放進(jìn)干燥箱中后再開(kāi)始對(duì)隔板降溫，這樣的冷凍過(guò)程稍長(zhǎng),，溫度的變化比較緩慢,，稱(chēng)為慢凍。
4.1.5 退火
退火是指以一定的升溫速率把凍結(jié)產(chǎn)品溫度升至低于其熔點(diǎn)溫度的某一特定溫度,，保持一段時(shí)間,，然后再以一定速率降溫到凍結(jié)溫度的過(guò)程。退火是一個(gè)等溫過(guò)程,，一般在Tg’以上的溫度進(jìn)行,。
退火的效果：
強(qiáng)化結(jié)晶
提高非晶相的zui大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度
改變冰晶形態(tài)和大小分布，提高干燥效率
為了達(dá)到目的,，在退火操作中,，必須考慮加熱速率、退火溫度,、退火時(shí)間等參數(shù),。目前理論知識(shí)比較缺乏，對(duì)退火機(jī)理尚有疑問(wèn),，退火參數(shù)的選取仍然沒(méi)有依據(jù),。
4.1.6 凍干保護(hù)劑
為了保護(hù)藥品的活性，通常在藥品配方中添加適當(dāng)?shù)幕钚晕镔|(zhì)作為保護(hù)劑,。這些保護(hù)劑通常需要具備四個(gè)特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高,、吸水性差、結(jié)晶率低和不含還原基,。
4.2 升華干燥
4.2.1 崩解溫度(collapsetemperature)
——產(chǎn)品發(fā)生塌陷的的臨界溫度，即凍干制品所能承受的zui高溫度,。
凍干產(chǎn)品在升華干燥階段,，已干層產(chǎn)品結(jié)構(gòu)應(yīng)該是疏松多孔的，以便凍結(jié)層升華出來(lái)的水蒸汽順利通過(guò),，使全部產(chǎn)品都能干燥,。但有時(shí)當(dāng)溫度上升到一定數(shù)值時(shí)，已干層構(gòu)成的“骨架”剛性會(huì)降低而出現(xiàn)類(lèi)似“塌陷”的現(xiàn)象,，干燥產(chǎn)品出現(xiàn)發(fā)黏,、比重增加等現(xiàn)象，導(dǎo)致堵塞了凍結(jié)層水蒸汽升華逸出的通路,，阻止升華的進(jìn)行,，并引起凍結(jié)層產(chǎn)品溫度上升,，當(dāng)溫度上升至共晶點(diǎn)溫度以上時(shí)，產(chǎn)品會(huì)發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象,，使凍干失敗,，這個(gè)臨界溫度叫做崩解溫度。
產(chǎn)品的崩解溫度由溶液的成分決定,，即取決于產(chǎn)品本身的理化性質(zhì)和保護(hù)劑種類(lèi),，過(guò)低的崩解溫度會(huì)延長(zhǎng)干燥時(shí)間。
4.2.2 真空冷凍干燥中的加熱方式
接觸供熱：溶液類(lèi)產(chǎn)品凍結(jié)后形成的冰塊導(dǎo)熱性能好,，采用擱板,、玻璃瓶壁到產(chǎn)品的接觸供熱效果好；擱板用循環(huán)介質(zhì)間接加熱,，其板溫均勻,，所以醫(yī)藥凍干機(jī)廣泛采用擱板接觸供熱的加熱方式
輻射加熱：應(yīng)用也較多。
微波加熱：更適合于較厚的物料和具有較低的熱降解溫度或高附加值的物料,，可使加熱周期大大縮短,，加工成本低。
4.2.3 升華時(shí)的溫度限制
產(chǎn)品凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)溫度,；
產(chǎn)品干燥部分的溫度必須低于其崩解溫度或允許的zui高溫度(不燒焦或變性),；
zui高擱板溫度：在凍干過(guò)程中應(yīng)控制擱板溫度，使產(chǎn)品溫度維持在共晶點(diǎn)以下10左右,。
產(chǎn)品溫度與許多因素有關(guān),，如產(chǎn)品本身的性質(zhì)、冷凝器制冷量與制冷面積,、系統(tǒng)真空度等,，因此擱板溫度控制在怎樣的水平，需根據(jù)實(shí)際情況定,。
4.2.4 升華速率
——整個(gè)凍干過(guò)程中的一個(gè)重要參數(shù),，它直接影響整個(gè)凍干過(guò)程的時(shí)間。
通常提高升華速率的措施主要有：
提高已干層的導(dǎo)熱性能,；
減小已干層的厚度,；
改變干燥室的壓力；
盡可能提高升華溫度,；
改進(jìn)低溫冷凝的方法,。
4.2.5 升華時(shí)產(chǎn)品溫度測(cè)定方法
接觸式測(cè)溫
這是凍干生產(chǎn)過(guò)程中常用的測(cè)溫方法，測(cè)溫元件一般為熱電偶或熱敏電阻,，它只能準(zhǔn)確反應(yīng)所處局部位置的溫度狀況,，若不插入凍干物品內(nèi)部，它不能測(cè)量出該物品內(nèi)部的溫度狀況；但插入凍干物品內(nèi)部,，測(cè)溫元件附近的凍干物品的結(jié)構(gòu)就被破壞,，換句話說(shuō)，導(dǎo)致在測(cè)溫元件局部的結(jié)構(gòu)與凍干物品整體結(jié)構(gòu)不同,。
壓力測(cè)溫法
它是基于在平衡狀態(tài)下,，冰晶溫度與其飽和蒸汽壓為單值函數(shù)這一基本規(guī)律，在升華干燥過(guò)程中,，突然中斷從凍干室流向冷阱的水蒸氣流,，通過(guò)測(cè)量?jī)龈墒覂?nèi)壓力回升情況去推算升華界面的溫度。
這種方法是一種非接觸式測(cè)溫方法,，既不破壞凍干樣品的結(jié)構(gòu),，又能較準(zhǔn)確的反應(yīng)凍干移動(dòng)升華界面的溫度，并可用于確定升華干燥終點(diǎn),。
電阻測(cè)量法
如果測(cè)得產(chǎn)品的電阻大于共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值,，則說(shuō)明產(chǎn)品的溫度低于共熔點(diǎn)的溫度；如果測(cè)得的電阻接近共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值,，則說(shuō)明產(chǎn)品溫度已接近或達(dá)到共熔點(diǎn)的溫度,。
4.2.6 影響升華干燥過(guò)程的主要因素:
升華界面的溫度(或供熱量)和水蒸氣逸出產(chǎn)品的能力。
前者主要由擱板溫度和干燥箱的壓力(真空度)控制,，后者主要由升華界面的溫度所對(duì)應(yīng)的水蒸氣飽和壓力和箱內(nèi)空間的水蒸氣分壓差來(lái)決定,。
故為提高凍干產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性，需控制擱板溫度,、干燥箱的真空度和水蒸氣分壓
4.2.7 擱板溫度
在升華干燥階段,，產(chǎn)品熱量主要來(lái)源于凍干箱的擱板。擱板溫度的高低應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品溫度,、凍干箱的壓強(qiáng)（即凍干箱的真空度）,、冷凝器溫度三個(gè)因素來(lái)確定。
在升華干燥的時(shí),，如果產(chǎn)品的溫度遠(yuǎn)低于該產(chǎn)品的共熔
4.2.8 凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)
升華階段凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)應(yīng)控制在一定的范圍之內(nèi),。盡管壓強(qiáng)低有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但壓強(qiáng)太低不利于傳熱,，反而降低升華速率,。
凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)是由空氣的分壓強(qiáng)和水蒸氣的分壓強(qiáng)組成的，因此要使用能測(cè)量全壓的熱真空計(jì)來(lái)測(cè)量真空度,，而不宜使用壓縮式真空計(jì)。
4.2.9 決定升華時(shí)間長(zhǎng)短的因素
①產(chǎn)品的品種
②凍干溶液的分裝厚度
③升華時(shí)提供的熱量
④瓶口阻力
⑤凍干機(jī)本身的性能
4.3 解析干燥
解析干燥是在一次干燥結(jié)束后,，還殘存一部分吸附水和結(jié)合水,，這些水分是未被凍結(jié)的，在一次干燥中不能被除去。
這部分水達(dá)到一定量時(shí)會(huì)為微生物的生長(zhǎng)繁殖和某些化學(xué)反應(yīng)提供了條件,。因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性,，延長(zhǎng)保存期，需要除去這些水分,。這也是解析干燥的目的,。
4.3.1 解析干燥時(shí)間影響因素
產(chǎn)品的品種
產(chǎn)品不同，干燥的難易程度不同,，zui高允許溫度也不同,。zui高允許溫度較高的產(chǎn)品，由于可維持的溫度更高,，解析干燥的時(shí)間可相應(yīng)縮短,。
產(chǎn)品的含水量
含水量要求低的產(chǎn)品，干燥時(shí)間較長(zhǎng),。產(chǎn)品的殘余水分的含量應(yīng)有利于該產(chǎn)品的長(zhǎng)期存放,，太高太低均不適合。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)來(lái)確定
凍干機(jī)的性能
在解析階段后期能達(dá)到的真空度高,、冷凝器的溫度低,、擱板溫差較小的凍干機(jī)，其解析干燥的時(shí)間可相對(duì)短些,。
是否采用壓力控制法
如果采用壓力控制法,，可改進(jìn)傳熱，使產(chǎn)品達(dá)到zui高允許溫度的時(shí)間縮短,，解析干燥的時(shí)間也縮短,，通常此時(shí)控制凍干箱內(nèi)的真空度為20～30Pa。
4.3.2 確定干燥終點(diǎn)的方法
溫度趨近法
產(chǎn)品溫度常常用作確定干燥結(jié)束的指示器,，它是一種間接測(cè)量方法,。
真空度法
真空度法是利用壓力升高的快慢與殘余水分多少之問(wèn)的相關(guān)關(guān)系來(lái)確定凍干終點(diǎn)的。
稱(chēng)重法
稱(chēng)重法是利用產(chǎn)品失重率與產(chǎn)品的含水量之間的關(guān)系來(lái)測(cè)定的,。
濕度法
在常規(guī)產(chǎn)品溫度響應(yīng)法不能給出準(zhǔn)確信息時(shí),，可采用這種方法。
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