一般來說，制藥工藝設(shè)備,、管道,、接頭、玻璃器皿和備件的所有自動(dòng)清洗順序遵循的工藝流程,，從最后的漂洗步驟抽取樣品,，并按照經(jīng)驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行分析。該步驟通常包括TOC,、電導(dǎo)率和pH,。如果它們也需要通過公司的正規(guī)驗(yàn)證過程的話，則其他試驗(yàn),，如細(xì)菌內(nèi)毒素或微生物限度,，也會(huì)需要。在最后漂洗步驟之后,，應(yīng)對設(shè)備進(jìn)行有記錄的目視觀察以確保設(shè)備是清潔的,。從低成本且高效可靠的工藝設(shè)備清洗，到提高產(chǎn)品質(zhì)量,，CIP技術(shù)對于生產(chǎn)設(shè)備具有顯著的優(yōu)勢,。CIP系統(tǒng)可包括當(dāng)前循環(huán)和再循環(huán)步驟，以便降低運(yùn)行和廢水成本¹,。

純化水預(yù)漂洗和排放是生物或活性制藥成分（API）生產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)清洗工藝的第一步驟,。第一步驟主要去除設(shè)備表面上存在的大量污染物或痕量物質(zhì)。當(dāng)與設(shè)備表面接觸之后,，通常將漂洗溶液送到排放口,，而不是再循環(huán)，以防止CIP系統(tǒng)的污染,。鑒于此階段的目的是去除設(shè)備表面的大量殘留和任何痕量物質(zhì),，在這個(gè)階段,，取樣測定TOC、pH或電導(dǎo)率,，沒有價(jià)值,。

這個(gè)步驟，使用酸性或堿性清洗劑清洗工藝設(shè)備,。此清洗步驟用于去除此前純化水（PW）預(yù)漂洗時(shí)沒有清除的物質(zhì),。此步驟可能在工藝設(shè)備表面和相關(guān)管道遺留痕量的清洗劑殘留。在工藝過程的這一點(diǎn),，如果存在清洗劑,，電導(dǎo)率將急劇上升,。然后通過停止CIP裝置的供應(yīng),，并讓待清洗設(shè)備達(dá)到合適的操作規(guī)格，再次沖洗,，然后排放,。此步驟再循環(huán)，也并不少見,。

清洗劑清洗之后,，使用PW來漂洗設(shè)備表面，去除清洗劑的痕量殘留以及任何潛在的殘留產(chǎn)品或物質(zhì),。漂洗溶液通常送到排水口,，而不進(jìn)行再循環(huán)，以防止CIP系統(tǒng)的污染,。PW漂洗液沖洗系統(tǒng)和設(shè)備之后,，TOC和電導(dǎo)率水平應(yīng)較低。還是很少在本步驟之后測量TOC,、PH或電導(dǎo)率,，因?yàn)轭A(yù)計(jì)PW或WFI仍然含有殘留的清洗劑和其他殘留產(chǎn)品。

末段的WFI漂洗，包括泵送WFI到CIP漂洗罐及相關(guān)管道,，然后到達(dá)設(shè)備末端,。如果可行，該溶液通常進(jìn)行再循環(huán)以監(jiān)控電導(dǎo)率和TOC水平,。此工序的最后WFI步驟漂洗用于生產(chǎn)環(huán)節(jié)的相關(guān)管道和設(shè)備,。此步驟監(jiān)控TOC和電導(dǎo)率，二者都可以通過Sievers M500在線TOC分析儀進(jìn)行測量,。任何痕量的清洗劑殘留將通過該分析儀的TOC和電導(dǎo)率測量進(jìn)行指示,。

為了釋放設(shè)備用于以后的工藝過程,，必須符合所有的驗(yàn)證運(yùn)行參數(shù)，而且TOC和電導(dǎo)率結(jié)果必須在公司規(guī)定的容許值或合格標(biāo)準(zhǔn)［即TOC<1 ppm（mg/L）,，電導(dǎo)率<10 µs/cm］之下,。

為減少與清潔驗(yàn)證相關(guān)的停機(jī)時(shí)間，應(yīng)用過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology,，PAT）³,，各公司將Sievers M500在線TOC分析儀放置在CIP回流管道，監(jiān)控清洗過程的最后步驟,，以確保系統(tǒng)的清潔,，并且實(shí)時(shí)放行設(shè)備。如何應(yīng)用Sievers M500在線TOC分析儀獲得高質(zhì)量水平及成本節(jié)約,？

與其他清潔或沖洗周期相比,，通常WFI漂洗循環(huán)非常快速,，只持續(xù)很短的時(shí)間，取決于某些運(yùn)行參數(shù),。同時(shí),，某些末段的漂洗循環(huán)連續(xù)地排放,，直到達(dá)到一定水平的電導(dǎo)率或體積，因此急劇增大WFI水生產(chǎn)和廢水處理的成本,。這些局限促使各公司在驗(yàn)證的時(shí)段內(nèi)對其末段WFI漂洗進(jìn)行再循環(huán),，使得TOC分析儀可進(jìn)行取樣,，并向PLC/SCADA系統(tǒng)反饋數(shù)據(jù)。大多數(shù)CIP系統(tǒng)配有CIP供液和回流泵,，只需要最小水量在整個(gè)系統(tǒng)提供正吸,，從而為再循環(huán)和準(zhǔn)備進(jìn)行的適當(dāng)分析（例如TOC、電導(dǎo)率、流量,、pH、溫度）提供機(jī)會(huì),。

自動(dòng)化是在線TOC分析的另一要素,。在制藥行業(yè)有的案例,，在其中可自定義PLC或SCADA控制命令,，可從幾分鐘到幾個(gè)小時(shí)在任何位置保持再循環(huán),。有時(shí)藥品制造廠商利用自動(dòng)化水平連續(xù)地再循環(huán),，并在獲得一定水平的電導(dǎo)率,、pH或流量后進(jìn)行保持,，以便讓儀器進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜?。一旦樣品分析后,，即可確認(rèn)再循環(huán)步驟,，及完成以后的步驟,。更高的自動(dòng)化已經(jīng)內(nèi)置在Sievers M500的設(shè)計(jì)中,，并讓儀器與PLC或SCADA系統(tǒng)進(jìn)行通訊,。當(dāng)WFI回流到CIP平臺(tái)進(jìn)行TOC和電導(dǎo)率測量時(shí),，TOC分析儀開始分析。

圖1. 安裝于在線清洗驗(yàn)證工藝過程中的

Sievers M500在線TOC分析儀

Sievers M500分析儀置于待機(jī)模式,，直到最后的WFI步驟,，這時(shí)被激活以監(jiān)控水的狀態(tài),。在監(jiān)測過程中,，TOC分析儀繼續(xù)與PLC或SCADA系統(tǒng)通訊,，提供實(shí)時(shí)結(jié)果,。在這一點(diǎn)上,，TOC和電導(dǎo)率分析在整個(gè)漂洗步驟中一直進(jìn)行，直到系統(tǒng)排水前的適當(dāng)時(shí)間,。一旦進(jìn)行測量而且TOC、電導(dǎo)率、流量或時(shí)間參數(shù)符合漂洗循環(huán)的要求,，PLC或SCADA系統(tǒng)然后指示TOC分析儀返回待機(jī)模式,。當(dāng)符合驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)后,，設(shè)備可釋放,，并在設(shè)備的使用記錄中正確記載,。

鼓勵(lì)對清洗過程、清洗劑和合格限值全面了解，以確保不會(huì)出現(xiàn)由再循環(huán)步驟導(dǎo)致的產(chǎn)品或清洗劑殘留,。⁴

雖然清潔驗(yàn)證從實(shí)驗(yàn)室TOC分析轉(zhuǎn)到在線TOC分析的概念不是革命性的,，但直到不久前，實(shí)際用于實(shí)施該變化的可用TOC方法都特別難于實(shí)施而且很少成功。

即使某些TOC分析儀指示可直接測量TOC并通過了系統(tǒng)適用性⁵,，但這些聲明與當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)室TOC方法并沒有關(guān)聯(lián)性,。此外,，直接電導(dǎo)率或差示直接電導(dǎo)率TOC方法，當(dāng)溶液電導(dǎo)率高時(shí)（如含氫氧化鈉,、清洗劑,、氯仿等）,，容易受到干擾。由于的Sievers膜電導(dǎo)技術(shù)，Sievers M500的在線TOC方法與清潔驗(yàn)證中當(dāng)前使用的實(shí)驗(yàn)室方法一樣好用,、可靠和準(zhǔn)確。