本期隆重介紹一種提取自皂皮樹(shù)（Quillaja saponaria）,，經(jīng)純化后用于疫苗佐劑的重要成分QS-21,。QS-21已被用作各種疫苗的佐劑，以試圖提高疫苗的免疫效率,。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn),，QS-21可以增強(qiáng)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。

QS-21的提取分離會(huì)破壞皂皮樹(shù),，因此當(dāng)?shù)卣矊?duì)這種樹(shù)進(jìn)行了監(jiān)管,。除了提取,，人們還開(kāi)發(fā)了半合成策略，通過(guò)半合成可以使產(chǎn)量提高2個(gè)數(shù)量級(jí),。

QS-21作為疫苗的佐劑已經(jīng)完成了眾多臨床評(píng)估，包括艾滋病毒,、瘧疾和癌癥疫苗,。它是已上市的帶狀皰疹疫苗Shingrix的一個(gè)重要組成部分。此外,，QS-21（Matrix M）還用于生產(chǎn)Novavax 19 疫苗,。

圖1. QS-21結(jié)構(gòu)圖

（Chemical structure of the saponin natural product QS-21 (also termed QS21), consisting of a quillaic acid triterpene (black) substituted with a branched trisaccharide (blue) and a linear tetrasaccharide (green), which is in turn connected to an acyl chain (red) via a hydrolytically labile ester (marked with an asterisk). QS-21 is a 65:35 mixture of the Apiose- and the Xylose-substituted variants of above molecule.）

“個(gè)人"經(jīng)歷

1925年，法國(guó)獸醫(yī),、免疫學(xué)家加斯頓·萊昂·拉蒙（Gaston Léon Ramon）報(bào)道了皂苷的佐劑作用,，當(dāng)時(shí)表明在抗原制劑中添加面包屑、木薯粉,、皂苷以及淀粉可以大大增強(qiáng)抗體對(duì)白喉或者破傷風(fēng)的免疫反應(yīng),。

1951年，Espinet使用一種未純化的市售皂苷制劑來(lái)提高口蹄疫疫苗的效力,。

1974年,，Dalsgaard 成功地從南美樹(shù)Quillaja saponaria Molina的皮層中分離出皂苷 QuilA，并發(fā)現(xiàn)Quil A刺激體液免疫和細(xì)胞免疫,，以及誘導(dǎo)差異抗體同種型,。從那時(shí)起，QuilA逐步商業(yè)化,，并在獸用疫苗和臨床前研究中得到廣泛使用,。

1991年，Kensil 等人對(duì)Quil A混合物進(jìn)行了進(jìn)一步的研究,，通過(guò)使用RP-HPLC對(duì)10份經(jīng)過(guò)超濾處理的皂樹(shù)皮水提物的餾分進(jìn)行了檢測(cè),，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的QS-7、QS-17,、QS-18以及QS-21,，然后這些皂苷的毒性差異很大，QS-18是含量最多的組分,，然后對(duì)小鼠具有高毒性,。QS-7和QS-21則毒性要低得多，由于QS-21的含量多于QS-7,，因此受到了廣泛且深入的研究,。

研究表明，QS-21可促進(jìn)小鼠的高抗原特異性抗體反應(yīng)和CD8 + T細(xì)胞反應(yīng),，并有利于IgG1和IgG2a的平衡,；相比之下,，氫氧化鋁主要促進(jìn)IgG1的產(chǎn)生。進(jìn)一步的研究表明,，QS-21可以刺激細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 (CTL) 的產(chǎn)生,，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素-2和干擾素-γ（IL-2 和 IFN-γ）以及針對(duì)蛋白質(zhì)抗原的IgG2a同種型抗體,。許多比較研究表明,，QS-21 在增強(qiáng)抗體反應(yīng)以及T細(xì)胞對(duì)靶抗原的反應(yīng)方面明顯優(yōu)于其他類(lèi)型的佐劑。

2017年,，含有帶狀皰疹疫苗Shingrix的QS-21在美國(guó)獲得批準(zhǔn),，2018年在歐盟獲得批準(zhǔn)。

QS-21的毒性和不良的溶血作用仍然可供人類(lèi)使用,。QS-21在濃度低至 7–9 µg/ml時(shí)引起 50%的綿羊紅細(xì)胞 (SRBC) 溶血,，顯然，由于 QS-21相關(guān)的副作用,，癌癥患者（黑色素瘤,、乳腺和前列腺）的接種劑量限制在約50 µ以?xún)?nèi)。因此,，如果可以安全使用更高劑量的這種佐劑,，其免疫原性應(yīng)該會(huì)進(jìn)一步提高。葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的佐劑系統(tǒng) (AS) 表明,，如果QS-21配制成AS01（由脂質(zhì)體,、MPL 和 QS-21 組成），則可以顯著減少QS-21在大鼠骨骼肌中的不良事件,。與僅含有相同劑量QS-21（5µg）的制劑相比,，與其他適當(dāng)?shù)?/span>輔料一起配制時(shí)，可以顯著降低QS-21的毒性

基本信息

“項(xiàng)目"經(jīng)驗(yàn)

AS01, 成分包含MPL, QS-21 以及Liposomes。目前臨床上有兩款疫苗用的是這種佐劑,，一個(gè)是帶狀皰疹疫苗(名稱(chēng)為Shingrix),；另一個(gè)是瘧疾疫苗(名稱(chēng)為Mosquirix)。

AS01, 由MPL (TLR4 ligand)以及QS-21 (an isolated and purified saponin fraction) 組成 (MPL and QS-21 are formulated together in liposomes in the presence of cholesterol),。MPL通過(guò)TLR4受體激活固有免疫系統(tǒng),。QS-21能激活巨噬細(xì)胞 (subcapsular sinus macrophages, SSMs) 中的Caspase 1。兩種成分同時(shí)作用于固有免疫系統(tǒng),，能協(xié)同激活新的通路,。

重組帶狀皰疹疫苗-欣安立適（Shingrix國(guó)內(nèi)商品名）

處方：

適應(yīng)癥：用于50歲及以上成人帶狀皰疹的預(yù)防

用法：產(chǎn)品以2種成分分裝形式提供：

1.水痘-帶狀皰疹病毒糖蛋白E抗原的凍干粉末

2.佐劑脂質(zhì)體懸液

3.使用前混合兩種組分，將抗原復(fù)溶后肌肉注射給藥,。

“個(gè)人"總結(jié)

QS-21含有佐劑,，如 AS01、AS02,，目前在人體臨床試驗(yàn)中針對(duì)各種候選疫苗和傳染性病原體進(jìn)行測(cè)試,，包括流感、瘧疾,、乙型肝炎病毒 (HBV)、人乳頭瘤病毒 (HPV),、艾滋病毒/艾滋病,、結(jié)核病 (TB) )、非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤,。

在過(guò)去的二十年里,，皂苷佐劑已成為主要的佐劑候選者之一。尤其是含有復(fù)合佐劑的QS-21在開(kāi)發(fā)疫苗平臺(tái)的應(yīng)用中廣受歡迎,。很有希望的是,，這些含有QS-21的復(fù)合佐劑可能是未來(lái)在美國(guó)被批準(zhǔn)作為人類(lèi)使用的替代佐劑之一。

Reference：

[1]. Wikipedia, the free encyclopedia

[2]. Zhu D, Tuo W. QS-21: A Potent Vaccine Adjuvant. Nat Prod Chem Res. 2016 Apr;3(4):e113. doi: 10.4172/2329-6836.1000e113. Epub 2015 Jul 31. PMID: 27213168; PMCID: PMC4874334.

目前,，QS-21已經(jīng)“入職"AVT,，歡迎咨詢(xún)。