遺傳性轉甲狀腺素（TTR）介導的淀粉樣變（hATTR）是一種罕見遺傳性快速發(fā)展致命性疾病,。本病的發(fā)病機制是轉甲狀腺素蛋白錯誤折疊，最終形成淀粉樣物質(zhì)異常沉積在組織中,。轉甲狀腺素蛋白主要在肝臟合成,，也有少量為腦室脈絡膜細胞及視網(wǎng)膜色素上皮細胞產(chǎn)生。該病起病年齡跨度很大,，我國平均為42歲,。多數(shù)患者具有常染色體顯性遺傳家族史。由于淀粉樣物質(zhì)可以在全身多個器官沉積,，患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng),、心臟、眼,、腎臟等多系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn),。

LNP-siRNA開發(fā)
具有臨床轉化潛力的LNP siRNA系統(tǒng)需要將siRNA高效包封到具有低表面電荷、直徑為100nm或更小的LNP中,，能夠在靜脈給藥后將封裝的siRNA遞送到體內(nèi)肝細胞的細胞質(zhì)中,。通過在低pH（pH 4）的水性介質(zhì)中將乙醇中的脂質(zhì)與siRNA快速混合，可以實現(xiàn)siRNA的有效封裝到LNP中,。這些LNP系統(tǒng)具有新穎的“實心"結構,，在生理pH值下顯示出低表面電荷，并且相對無毒且無免疫原性,。通過加入與LNP表面相關的聚乙二醇（PEG）脂質(zhì),，可以實現(xiàn)100nm或更小的尺寸。然而,，在脂質(zhì)沉降的情況下（例如脂蛋白粒子在血漿中）,，PEG-脂質(zhì)可以交換出LNP，因此產(chǎn)生出未屏蔽的粒子與靶細胞結合使其攝取,。LNP siRNA系統(tǒng)的效價和耐受度并不足以保證臨床研究,，所以一項用來開發(fā)更多有效配方的研究開始主要集中精力于可電離的脂質(zhì)成分。

DLIN-MC3-DMA問世
此研究第一個突破是隨著可電離脂質(zhì)DLinKC2DMA的開發(fā)而實現(xiàn)的，大幅度地改善了LNP的效價和耐受度,。有LNP siRNA基因沉默效價與可電離陽離子脂質(zhì)的pKa存在著值得注意的依賴性,，最適宜的pKa大約在6.4。偏離這個pKa 0.5個單位就可以是效價降低100倍甚至更多,。關于脂質(zhì)活性改進的機械化理解和可預測性能發(fā)現(xiàn)更多有效的可電離脂質(zhì)體,，其中heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino) butanoate, 后來稱作 DLinMC3DMA (或簡稱 MC3)，與基準DLinDMA劑型相比在效價方面展現(xiàn)出超過兩個數(shù)量級的提高,。數(shù)據(jù)顯示,，在小鼠模型中，靜脈注射LNP封裝的siRNA后,，F(xiàn)VII的沉默呈劑量依賴性,。第二代含heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino) butanoate (DLin-MC3-DMA) 的LNP比第一代含1,2-dilinoleyl-N,N-dimethyl-3-aminopropane (DLinDMA) 的LNP要強兩個以上的數(shù)量級。在非人靈長類證實了其強力的TTR沉默能力后,，含有靶向人類TTR的siRNA MC3劑型以ALN-TTR02 (后來被稱為 patisiran)轉移至臨床前研究,。在大鼠和非人靈長類中的重復劑量毒理學研究表明，與第一代LNP相比,，其治療指數(shù)有了大幅的提高,。