AVT成立十余年來，專注脂質(zhì)體,、脂肪乳、微納米靶向制劑等遞藥體系,，本期AVT為大家分享淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)的研究進展,文章內(nèi)容來自《中國藥科大學學報》2020年第51卷第4期“藥學前沿”欄目文章《淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)在抗腫liu轉(zhuǎn)移治療中的研究進展》,，作者：馮旸,徐霄,莫然。

 摘要

 淋巴轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要途徑之一,，傳統(tǒng)藥物治療腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的局限在于藥物在淋巴轉(zhuǎn)移灶的濃度低導致療效不佳,。納米藥物遞送系統(tǒng)在增強藥物靶向性、提高藥物生物利用度,、降低藥物不良反應(yīng)等方面發(fā)揮著重要作用,。本綜述介紹了淋巴系統(tǒng)的組成和功能，闡述了淋巴系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用,，列舉了現(xiàn)有的抗腫liu淋巴轉(zhuǎn)移治療手段及局限性,，重點闡述被動、主動以及抗原遞呈細胞介導的淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)在抗腫liu轉(zhuǎn)移治療中的研究進展,。

 正文

 腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤細胞從原發(fā)灶脫落,，經(jīng)淋巴管或血管等遷移至其他部位繼續(xù)生長的過程。這一過程包括：

（1）從原位灶上脫落后的細胞內(nèi)滲進入淋巴管或血管,，隨后進入血液,，形成循環(huán)腫瘤細胞；

（2）在逃過免疫系統(tǒng)的監(jiān)察后,，部分循環(huán)腫瘤細胞得以存活,；

（3）存活的腫瘤細胞在其他器官或組織增殖，形成局部轉(zhuǎn)移,；

（4）逐漸適應(yīng)新環(huán)境后,，腫瘤細胞繼續(xù)增殖形成最終的轉(zhuǎn)移灶,。

 研究顯示腫瘤轉(zhuǎn)移是導致腫瘤患者死亡的最主要原因,。腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移往往具有一定方向性，像“種子”一樣,，向著更適合其生長的微環(huán)境進行選擇性遷移,。例如，乳腺癌易發(fā)生肺,、骨和腦轉(zhuǎn)移,，結(jié)腸癌易發(fā)生肺和肝轉(zhuǎn)移,，胰腺癌易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。相較于血行轉(zhuǎn)移,，惡性腫瘤更易借助淋巴系統(tǒng)發(fā)生轉(zhuǎn)移,。手術(shù)切除、化療和放療是傳統(tǒng)腫瘤治療方法,。然而,，當腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時，可能會有多個轉(zhuǎn)移灶（如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）,，通過手術(shù)切除和放療很難*所有的轉(zhuǎn)移灶,，同時對患者損害較大。而系統(tǒng)給藥的化療藥物往往駐留在血液或臟器中,，很難進入淋巴系統(tǒng),，嚴重影響對淋巴轉(zhuǎn)移灶的治療效果。近年來研究發(fā)現(xiàn)借助淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng),，可改善藥物在淋巴系統(tǒng)中的分布,，在抗腫liu轉(zhuǎn)移治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。本綜述以腫瘤轉(zhuǎn)移和淋巴系統(tǒng)的關(guān)系為切入點,，介紹淋巴系統(tǒng)的組成及功能,，闡述淋巴系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移進程中的重要性，并重點介紹靶向淋巴系統(tǒng)的藥物遞送系統(tǒng)在抗腫liu轉(zhuǎn)移中的研究進展,。

 01 淋巴系統(tǒng)與腫瘤轉(zhuǎn)移

 1.1 淋巴系統(tǒng)的組成和功能

 淋巴系統(tǒng)由淋巴組織,、淋巴器官與淋巴管道構(gòu)成，不僅是機體重要的循環(huán)系統(tǒng),，也是重要的防御系統(tǒng),。抗原遞呈細胞,、淋巴細胞,、外周抗原等通過傳入淋巴管引流進入淋巴結(jié)。淋巴結(jié)內(nèi)潴留著大量包括B,、T淋巴細胞,、樹突狀細胞等免疫細胞，對機體的免疫功能起著重要作用,。

 1.2 淋巴系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

 腫瘤轉(zhuǎn)移主要分為血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移兩種途徑,。大量研究表明，淋巴系統(tǒng)可能比血液系統(tǒng)更易于為腫瘤細胞提供轉(zhuǎn)移通道,，其主要原因為：

（1）淋巴管的特殊結(jié)構(gòu),。與血管結(jié)構(gòu)相比，淋巴管的內(nèi)皮細胞間連接較松散，基底膜不夠完整,，使得腫瘤細胞更易進入淋巴管,。

（2）淋巴液流速慢。血流速度是淋巴流速的100~500倍,。較低的淋巴壓力降低了機械變形和剪切應(yīng)力對處于其中的細胞的物理損傷,，使得腫瘤細胞在淋巴系統(tǒng)中更易存活。

（3）無血清的淋巴環(huán)境,。血清毒性在一定程度上降低了血液中腫瘤細胞的活力,，而淋巴的成分與組織間液十分相近，不存在血清,，因而細胞在淋巴液中有著更高的活力,。

（4）趨化因子受體的作用。一些趨化因子及相關(guān)受體在轉(zhuǎn)移器官的選擇中起著至關(guān)重要的作用,。例如,，趨化因子受體（CXCR3、CXCR4）在淋巴轉(zhuǎn)移的過程中起關(guān)鍵作用,。Kawada等利用RNA干擾（RNAi）技術(shù)構(gòu)建了低表達CXCR3的黑色素瘤細胞,，將其接種于小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)，與正常的黑色素瘤細胞比,，低表達CXCR3的腫瘤細胞向腘窩淋巴結(jié)的遷移明顯減少,，但并不影響其向肝、肺的血源性轉(zhuǎn)移,，證明了某些趨化因子及受體會促進腫瘤細胞的淋巴轉(zhuǎn)移,，而對血液轉(zhuǎn)移并無顯zhu影響。

 總之,，淋巴系統(tǒng)是許多實體瘤（如黑色素瘤,、乳腺癌等）擴散的主要途徑。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后,，治療難度增大,，患者的預后不佳。例如,，在黑色素瘤治療中,，患者的轉(zhuǎn)移陽性的淋巴結(jié)數(shù)目越多，五年生存率越低,。因此,，抑制腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移成為現(xiàn)今腫瘤治療領(lǐng)域的研究重點之一。

 1.3 抗腫liu淋巴轉(zhuǎn)移的治療手段

 淋巴結(jié)清掃及放療是臨床上治療腫瘤轉(zhuǎn)移的常用手段,，但侵襲性較大,，會導致包括淋巴水腫、淋巴系統(tǒng)循環(huán)功能受損等不良反應(yīng),。而通過靜脈或口服給藥的化療藥物因無法在淋巴系統(tǒng)富集,，不能有效殺死轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的腫瘤細胞。Ryan等發(fā)現(xiàn)大鼠靜脈注射游離阿霉素后,，幾乎所有時間點下淋巴液中阿霉素的濃度都低于血漿中的濃度,，表明靜脈給藥后化療藥物無法有效的濃集于淋巴系統(tǒng)。如何提高藥物在淋巴系統(tǒng)中的分布是近年來治療腫瘤轉(zhuǎn)移的主要研究方向之一,。鑒于此,，研究者們通過對藥物進行化學改性以及利用藥物遞送系統(tǒng)以期提高淋巴系統(tǒng)中的藥物量。一方面,，通過將藥物與疏水性基團共價偶聯(lián)提高藥物的親脂性,，增加口服給藥后藥物的腸道淋巴轉(zhuǎn)運。但是,，許多藥物不具備化學修飾的條件或修飾后活性降低,，限制了藥物的療效。另一方面,，構(gòu)建淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng),，通過物理包埋或化學偶聯(lián)將藥物荷載于載體中，不僅可改善藥物的溶解度,，降低藥物的毒性,，還可通過尺寸效應(yīng)等富集于淋巴組織，提高藥物在淋巴系統(tǒng)中的分布,。

 02 淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)

 納米藥物遞送系統(tǒng)是一種以納米技術(shù)為基礎(chǔ)的新興藥物遞送系統(tǒng),。納米藥物遞送系統(tǒng)可增加藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度,，降低其不良反應(yīng),，是提高藥物成藥性的重要手段之一。已有多種抗腫liu藥物的納米制劑用于腫瘤的臨床治療,，如阿霉素聚乙二醇化脂質(zhì)體制劑（Doxil）,、紫杉醇白蛋白納米粒制劑（Abraxane）等。近年來,，基于納米載體的藥物遞送策略用于治療腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移受到越來越多的關(guān)注,。以間質(zhì)給藥為例，納米載體借助尺寸效應(yīng),，通過組織間隙中水通道,，優(yōu)先從間質(zhì)中通過被動靶向作用進入淋巴管。納米藥物遞送系統(tǒng)不僅可用于治療某些淋巴相關(guān)的原發(fā)性腫瘤,，如原發(fā)性淋巴瘤或白血病,，也可用于治療并發(fā)淋巴轉(zhuǎn)移的其他腫瘤，如黑色素瘤、乳腺癌等,。納米載體輔助藥物進入淋巴管并富集于淋巴結(jié),，對治療腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移有著較好的療效。

 2.1 影響淋巴吸收的因素

 2.1.1 給藥途徑

 藥物可以通過口服,、靜脈,、間質(zhì)以及直接注射等給藥方式進入淋巴系統(tǒng)?？诜乃幬锖图{米載體都會首先通過腸上皮細胞,，隨后進入血管或淋巴管。在這一過程中,，相比于小分子藥物,，納米載體更易進入淋巴系統(tǒng)。Attili-Qadri等研究發(fā)現(xiàn)口服給藥后,，與游離多西他賽相比,，納米載體顯zhu提高多西他賽的生物利用度。這是由于納米載體增加了多西他賽的淋巴轉(zhuǎn)運,，減少了首過效應(yīng),。然而，納米載體在胃腸中的穩(wěn)定性及其在胃腸道黏膜上的滲透性會影響其進入淋巴系統(tǒng)的效率,。靜脈給藥能夠避免口服給藥的首過效應(yīng),，然而當藥物進入血液中后，需要首先滲入組織間質(zhì)中,，隨后才能被淋巴系統(tǒng)吸收,，這一過程效率很低。間質(zhì)給藥是一種局部給藥方式,，包括肌肉,、皮下、皮內(nèi)給藥,。間質(zhì)給藥后,，納米載體富集于組織間質(zhì)，由于淋巴內(nèi)皮細胞間的間隙大,、缺乏基底膜等特性,，納米載體更易進入淋巴管。皮內(nèi)具有更高的組織間隙壓力和較高的淋巴流速,，因此在這3種間質(zhì)給藥方式中,，皮內(nèi)給藥后淋巴吸收效率zui高。此外,，淋巴結(jié)內(nèi)給藥可將藥物直接注射至淋巴系統(tǒng),，這種一步到位的方式雖然看似方便,，但費時費力，技術(shù)難度較大,。并且,，由于淋巴結(jié)的體積很小，一次給藥劑量非常有限,，無法達到有效藥物濃度，導致治療效果不佳,，而多次注射會損傷淋巴結(jié),，嚴重限制了淋巴結(jié)內(nèi)給藥方式的實際應(yīng)用。

 2.1.2 粒徑大小

 納米粒的粒徑大小大大影響了其進入淋巴管及駐留于淋巴結(jié)的效率,。間質(zhì)給藥后,，小粒徑（<10 nm）的納米粒更易進入血管，而大粒徑（10~100 nm）的納米粒由于尺寸限制不能進入血管,，而更易進入淋巴管,。但是，粒徑更大（>100 nm）的納米粒反而不易進入淋巴管,，這是因為間質(zhì)中用來引流的通道直徑為100 nm左右,，所以粒徑大于100 nm的納米粒由于對流和擴散能力差會大量保留于注射部位，大多通過抗原遞呈細胞攝取后隨其一同進入淋巴管,。Rao等合成了粒徑分別為50,、100、200 nm的聚合物納米粒,，足墊給藥6 h后50 nm的納米粒在腘窩淋巴結(jié)處的聚集顯zhu高于其他兩種粒徑的納米粒,，證明了粒徑的大小一定程度上影響了納米粒進入淋巴管的效率。納米粒引流進淋巴管后到達淋巴結(jié),粒徑較大的納米粒更易滯留于淋巴結(jié),。Zhang等證明了淋巴結(jié)中小粒徑的納米粒（5~15 nm）易被濾泡樹突狀細胞清除,，而大粒徑的納米粒（50~100 nm）可在淋巴結(jié)中保留5周以上，并且抗原遞送效果比前者增加了175倍,。此外,，對于靜脈給藥的納米粒，粒徑大小也影響其在淋巴系統(tǒng)的富集,。Cabral等制備了載有（1,2-二氨基環(huán)己烷）鉑（Ⅱ）的30和70 nm聚合物膠束,。靜脈注射后，30 nm的膠束在發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中的蓄積量比70 nm的更高,，有效抑制了黑色素瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，這是由于小粒徑的膠束更容易從血管壁中滲透進入組織間質(zhì)，隨后進入淋巴管富集于淋巴結(jié),。

 2.1.3 親疏水性

 納米粒表面的親水親脂特性也影響其進入淋巴系統(tǒng)的效率,。皮下給藥后,，具有親水性表面的納米粒易于通過組織間隙引流進入淋巴管。Moghimi等證明了與mPEG 350脂質(zhì)修飾的脂質(zhì)體相比,，用相對分子質(zhì)量更大,、鏈長更長、親水性更強的mPEG 2000修飾的脂質(zhì)體表現(xiàn)出更快更強的淋巴引流,。納米粒表面疏水性增強導致其不易從注射部位引流進入淋巴管,，而更傾向于被組織間隙的抗原遞呈細胞攝取后一同進入淋巴管，這一淋巴轉(zhuǎn)運過程速率較慢,。

 2.1.4 表面電荷

 表面電荷對于納米粒引流進入淋巴管也至關(guān)重要,。組織間質(zhì)中含大量負電性的糖胺聚糖，因此中性及帶負電的納米粒更易從間質(zhì)引流入淋巴管,，而帶正電的粒子在間質(zhì)中的保留增加,，在皮下形成“儲庫”，粒子緩慢進入淋巴管或被間質(zhì)中的抗原遞呈細胞攝取后一同進入淋巴管,。而在納米粒進一步引流入淋巴結(jié)的過程中,，表面電荷會對樹突狀細胞的攝取有一定影響，樹突細胞更易于攝取正電性粒子,。

 2.2 淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)

 納米載體從組織間隙進入淋巴管主要有3種方式（圖1）：（1）旁細胞轉(zhuǎn)運途徑（被動靶向）——通過淋巴管內(nèi)皮細胞間的間隙擴散進入淋巴管,；（2）跨細胞轉(zhuǎn)運途徑（主動靶向）——經(jīng)淋巴管內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)胞吞作用進入淋巴管；（3）抗原遞呈細胞介導的轉(zhuǎn)運途徑——被組織間質(zhì)中的抗原遞呈細胞（如樹突狀細胞）攝取后進入淋巴管,。

 2.2.1 被動靶向藥物遞送系統(tǒng)

 相較于血管,，淋巴管的內(nèi)皮細胞之間連接松散，并且基底膜不完整,，管腔寬大,，因而更易于滲透?；谂约毎D(zhuǎn)運途徑的被動靶向藥物遞送系統(tǒng)主要通過調(diào)節(jié)載體的尺寸及表面性質(zhì)實現(xiàn)其在淋巴系統(tǒng)的富集,。Chen等在兔乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中評價了皮下、靜脈或聯(lián)合兩種給藥方式后阿霉素脂質(zhì)體（約120 nm）的抗腫liu轉(zhuǎn)移作用,。結(jié)果顯示,，靜脈給藥后，遠處轉(zhuǎn)移灶被顯zhu抑制,。皮下給藥后,，腋窩和縱隔淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移灶能得到更有效的抑制。當聯(lián)合兩種途徑給藥時,，不僅可以治療局部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，還對遠處肺和肝中的轉(zhuǎn)移灶有顯zhu抑制作用，證明了脂質(zhì)體能夠有效遞送藥物至淋巴系統(tǒng),，采用聯(lián)合給藥方式能夠更有效控制潛伏在局部和遠端組織中的腫瘤轉(zhuǎn)移,。Doddapeneni等制備了聚乙二醇-聚（ε-己內(nèi)酯）納米粒,，共載了多西他賽、依維莫司,、LY294002 3種藥物,。在接近腫瘤的部位皮下給藥后，納米粒優(yōu)先進入淋巴系統(tǒng),，有效抑制黑色素瘤的淋巴轉(zhuǎn)移,，并顯zhu降低了化療藥物的不良反應(yīng)。Zhang等將黑色素瘤相關(guān)的抗原肽（TRP2）和Toll樣受體4激動劑（MPLA）共載于由聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）構(gòu)筑的納米粒中,。肌內(nèi)給藥后發(fā)現(xiàn)納米?？砂邢蜻M入淋巴管，隨后引流進入淋巴結(jié),，被其中的樹突狀細胞攝取后引起抗原特異性的T細胞應(yīng)答,，進一步抑制腫瘤進程,。Kaminskas等構(gòu)建了聚乙二醇化聚-L-賴氨酸樹形分子和非聚乙二醇化樹形分子,，皮下給藥后由于聚乙二醇化增大了樹形分子的親水性，因而相較于非聚乙二醇化樹形分子,，聚乙二醇化的樹形分子從注射部位向淋巴管引流顯zhu增加,。Jiang等構(gòu)建了共載抗原OVA與佐劑CpG的氫氧化鋁納米粒（約90 nm）。皮下給藥后,，納米粒不僅可靶向進入淋巴管,，還能夠被淋巴結(jié)內(nèi)樹突狀細胞高xiao攝取，促進樹突狀細胞的成熟,，顯zhu提升IL-12,、TNF-α、IFN-γ的分泌,，誘導了CD8+ T細胞反應(yīng),，顯zhu抑制了小鼠黑色素瘤的生長。Hong等合成了3種不同孔徑（12.9,、10.3,、7.8 nm）的包載OVA的介孔硅納米粒（約80 nm）。皮下給藥后,，介孔硅納米粒借助小粒徑從給藥部位進入淋巴管,。介孔孔徑的大小對介孔硅納米粒的淋巴靶向效率、被樹突狀細胞的攝取效率以及促進其成熟等方面沒有顯zhu影響,，但抗原遞呈效率隨著介孔孔徑的增大而增強,，導致機體產(chǎn)生細胞免疫應(yīng)答的強度增強。

 2.2.2 主動靶向藥物遞送系統(tǒng)

 為了進一步增強納米載體靶向淋巴遞藥的能力,，主動靶向遞藥系統(tǒng)也得到了廣fan的研究,。主動靶向策略通常是指在納米粒表面修飾配體,，該配體能被組織或細胞上過表達的特異性受體識別并結(jié)合，促進納米粒的內(nèi)化和轉(zhuǎn)運,。

 Lyp-1是一種含有9個氨基酸的環(huán)肽,，可與腫瘤細胞及腫瘤相關(guān)淋巴管內(nèi)皮細胞表面過度表達的P32受體發(fā)生特異性的結(jié)合，但正常的淋巴管內(nèi)皮細胞不能與Lyp-1進行結(jié)合,。因此,，Lyp-1可作為淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)的靶向配體。Yan等合成了綴合LyP-1的負載阿霉素聚乙二醇化脂質(zhì)體,。體內(nèi)近紅外熒光成像和體外細胞攝取實驗證明,，LyP-1的修飾增加了脂質(zhì)體在發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中的富集，但并未增加其在正常淋巴結(jié)中的富集,。體內(nèi)藥效學實驗結(jié)果顯示,，LyP-1修飾脂質(zhì)體對淋巴轉(zhuǎn)移性腫瘤表現(xiàn)出更強的抑制作用。Luo等也證明了修飾Lyp-1的納米粒在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的富集量是未修飾的8倍,，表明LyP-1具有高xiao的靶向腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移灶的能力,。

 乙酰肝素酶（HPA）主要參與細胞外基質(zhì)（ECM）的重塑，可降解ECM和血管壁中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖,，從而促進內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞的遷移和侵襲,，其在高轉(zhuǎn)移腫瘤中過表達。Dafni等證明了HPA在轉(zhuǎn)移的腘窩淋巴結(jié)中的表達顯zhu增加,，而在原發(fā)性腫瘤中沒有表達,。低相對分子質(zhì)量肝素是一種帶負電荷、可生物降解的水溶性天然多糖,，可結(jié)合并抑制HPA,。Ye等合成了修飾低相對分子質(zhì)量肝素的脂質(zhì)體用于多西他賽的淋巴靶向遞送，考察了其在人源宮頸癌HeLa細胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移小鼠模型中皮下注射后的靶向效果,，結(jié)果表明：與未修飾的多西他賽脂質(zhì)體相比,，皮下注射低相對分子質(zhì)量肝素修飾的脂質(zhì)體在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中的蓄積量顯zhu提高，靶向效率約為前者的2.83倍,，證明了低相對分子質(zhì)量肝素的修飾可提高納米載體對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的靶向能力,。

 Yang等發(fā)現(xiàn)TMTP1肽可特異性結(jié)合多種高轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞,，包括前列腺癌PC-3M-1E8細胞,、肺巨細胞癌PG-BE1細胞,、乳腺癌MDA-MB-435S細胞,，胃癌MKN-45sci細胞,，但不結(jié)合非轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞,，如前列腺癌PC-3M-2B4細胞,、肺巨細胞癌PG-LH7細胞,、乳腺癌MCF-7細胞,。Wei等合成了修飾和未修飾TMTP1的吲哚菁綠聚合物膠束,，考察其在人源宮頸癌HeLa細胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移小鼠模型中的靶向效果,，結(jié)果表明皮下給藥30 min后，前者在腘窩淋巴結(jié)中濃度為后者的4.21倍,。

 組織間質(zhì)中的高密度脂蛋白（HDL）主要通過淋巴管進入血液循環(huán),。Lim等研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠后足墊皮下注射DiI熒光標記的HDL后,，大量的HDL被內(nèi)化進入淋巴管,，這一過程是由淋巴管內(nèi)皮表達的清道夫受體介導的主動轉(zhuǎn)運，證明了HDL是一種體內(nèi)天然的淋巴靶向的配體,，可用于構(gòu)建淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng),。Kuai等應(yīng)用DMPC脂質(zhì)和載脂蛋白A1模擬肽合成了HDL納米盤，皮下給藥后HDL納米盤顯zhu提高了負載的抗原和佐劑在淋巴結(jié)的蓄積與滯留,，并且產(chǎn)生的特異性細胞毒T淋巴細胞反應(yīng)比可溶性疫苗高近47倍,。

 2.2.3 靶向抗原遞呈細胞的藥物遞送系統(tǒng)

 樹突狀細胞具有攝取和遞呈抗原，活化和擴增幼稚,、記憶性T細胞,，從而誘導機體產(chǎn)生強大的免疫反應(yīng)的能力，是體內(nèi)重要的免疫細胞,。淋巴結(jié)內(nèi)有大量成熟與未成熟的樹突狀細胞,。當納米粒被樹突狀細胞攝取后,，可隨樹突狀細胞進入淋巴管,，刺激機體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，對抗轉(zhuǎn)移性腫瘤,。研究報道,，CD11c、Dec205,、CD40,、MUC-1、DC-SIGN,、Dectin-1,、甘露糖等都可與樹突狀細胞發(fā)生特異性結(jié)合，可作為靶向樹突狀細胞的配體,。Zhang等合成了可靶向樹突狀細胞的納米粒,。該納米粒由4部分組成：

（1）兩親性聚合物自組裝成納米粒核心用于包封疏水性的Toll樣受體7/8激動劑咪喹莫特；      

（2）核心外層包被了陽離子脂質(zhì)層,，其中負載了Toll樣受體4激動劑MPLA,；

（3）靜電吸附陰離子抗原OVA；

（4）脂質(zhì)層上連接了靶向樹突狀細胞的配體——甘露糖,。

 實驗結(jié)果表明,，皮下注射修飾和未修飾甘露糖的納米粒后,，樹突狀細胞對前者的攝取是后者的2~3倍。修飾甘露糖的納米粒能夠更有效地促進樹突狀細胞成熟,、淋巴細胞活化,、抗原交叉呈遞、CD4+和CD8+ T細胞反應(yīng),，從而產(chǎn)生更多的記憶T細胞,、抗體和干擾素γ，顯zhu抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移,。Wang等合成了兩種遞送抗原的載體,，一種是將抗原包封于陽離子脂質(zhì)體中，另一種是在上述載體表面修飾了甘露糖,。皮下注射后體內(nèi)熒光成像顯示前者注射后4 h在引流淋巴結(jié)中聚集,，后者在注射后30 min就在引流淋巴結(jié)中聚集，并且注射后4~96 h后者在淋巴結(jié)中聚集量顯zhu比前者高,，這是由于前者帶正電大部分聚集在注射部位,，而后者被樹突狀細胞攝取后可以有效地從注射部位引流進入淋巴結(jié)，并且在給藥3個月后仍然可以持續(xù)的產(chǎn)生抗體,，引起免疫應(yīng)答,。

 03 總結(jié)和展望

 淋巴系統(tǒng)是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑，腫瘤細胞隨淋巴管引流進入前哨淋巴結(jié),，在此處不斷增殖并形成微轉(zhuǎn)移灶,，一旦淋巴結(jié)被“填滿”，腫瘤細胞會擴散到下一個淋巴結(jié),，由此形成多個轉(zhuǎn)移灶,，擴散至全身，治療難度大,。傳統(tǒng)的化療藥物由于無法在淋巴系統(tǒng)中達到有效治療濃度,，對腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移收效甚微。淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)可以輔助藥物進入淋巴管并富集于淋巴結(jié),，提高了藥物在淋巴系統(tǒng)中的濃度,，對治療腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移有著較好的療效。但是,，淋巴靶向藥物遞送系統(tǒng)仍存在一些問題和挑戰(zhàn),。通過調(diào)節(jié)載體的尺寸及表面性質(zhì)可實現(xiàn)其在淋巴系統(tǒng)的富集，然而載體的尺寸的設(shè)計是一把“雙ren劍”,，小粒徑納米粒更易于從注射部位引流進入淋巴管,，而大粒徑納米粒更易于滯留于淋巴結(jié)。同樣，負電荷納米粒易于從注射部位引流進入淋巴管,，而正電荷納米粒更易被淋巴結(jié)內(nèi)樹突狀細胞攝取,。對于基于配體-受體介導的主動靶向藥物遞送系統(tǒng)，目前已發(fā)現(xiàn)的淋巴管內(nèi)皮細胞表達的受體不多,，并且部分與血管內(nèi)皮細胞上的受體有重合,。靶向抗原遞呈細胞的藥物遞送系統(tǒng)主要是由樹突狀細胞表面受體與配體相互作用介導的，然而樹突狀細胞表面有很多受體,，選擇靶向不同受體是否會對樹突狀細胞的攝取效率產(chǎn)生影響也需深入研究,。