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N-亞硝胺類雜質(zhì)是一類分子中含有N-亞硝基結(jié)構(gòu)的化合物,，它們常以痕量濃度存在于食品,、煙草、消毒后的飲用水及塑膠制品中,，在藥物的生產(chǎn)和制劑制備過程也會(huì)不可避免地會(huì)產(chǎn)生或者引入N-亞硝胺類雜質(zhì),。多種Ｎ-亞硝胺類雜質(zhì)具有遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)，可造成DNA損傷,，進(jìn)而誘發(fā)癌癥,。因此，需要對(duì)含有Ｎ-亞硝胺類雜質(zhì)的化合物進(jìn)行遺傳毒性檢測(cè),，評(píng)估其致突變性和致癌性風(fēng)險(xiǎn),。

N-亞硝胺類雜質(zhì)

N-亞硝胺類化合物（N-nitrosamines，NAs）是一類含有亞硝基官能團(tuán),，結(jié)構(gòu)通式為 R1（R2）N-N=O的化合物,。其生成機(jī)制多樣，包括仲胺類化合物與亞硝酸之間的相互作用,，叔胺類化合物與一氯胺之間的親核取代反應(yīng),，溶劑N，N-二甲基甲酰胺（DMF）的氧化,，橡膠硫化劑與空氣中氮氧化合物相互作用等,。

N-亞硝胺類化合物在自然界和食品中廣泛存在,，如室外空氣、水,、土壤,、熏肉、烤肉,、酒精-飲料,、谷物、奶制品,、魚類、水果和蔬菜,，但含量較少,。在藥物的生產(chǎn)和制劑制備過程也會(huì)不可避免地會(huì)產(chǎn)生或者引入N-亞硝胺類雜質(zhì)。多種NAs具有遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn),，即化合物存在DNA反應(yīng)活性,，可造成無法修復(fù)的DNA損傷，甚至堿基突變,，并可進(jìn)而引發(fā)癌癥,。遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)通常與劑量無關(guān)，存在遺傳毒性的化合物可以在極低劑量水平下導(dǎo)致人體DNA損傷,，且該損傷效應(yīng)可通過遺傳物質(zhì)的復(fù)制而不斷放大,。

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）目前已批準(zhǔn)把十余種N-亞硝胺類化合物列入致癌物清單,，其中N-亞硝-基二甲-胺（N-dimethylnitrosamine,，NDMA）和N-亞硝基二乙胺（N-diethylnitrosamine，NDEA）被歸類為對(duì)人類致癌性證據(jù)有限,，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分的2A類致癌物,；還有數(shù)種N-亞硝胺類化合物被歸類為對(duì)人類致癌性證據(jù)不足，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分的2B類致癌物,。此外,，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（International Coucil for Harmonization of Technical Requirement for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）評(píng)估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)的 ICH M7指導(dǎo)原則將致癌風(fēng)險(xiǎn)高的NAs列為“關(guān)注隊(duì)列",，并基于已知的致癌和致突變數(shù)據(jù),，將其歸為“具有已知致癌致突變性"的Ⅰ類雜質(zhì)，需要得到最為嚴(yán)格的控制,。

N-亞硝胺類雜質(zhì)（N-nitrosamines）產(chǎn)生強(qiáng)烈致癌性的遺傳毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)并非原型物質(zhì),，而是其代謝產(chǎn)物。在諸多N-亞硝胺類化合物致癌機(jī)制中,，當(dāng)前最-廣為接受的是ɑ-羥基化假說,，即Ｎ?亞硝胺ɑ-碳上的氫經(jīng)多種氧化酶和氧合酶（如細(xì)胞色素酶P450 CYP2E1和CYP2A6等）羥基化后可形成致癌物,。Ｎ?亞硝胺首先被羥化酶激活生成α?羥基化亞硝胺，這是一種不穩(wěn)定且具有誘變性的中間體,，可自發(fā)分解成甲醛和甲基重氮羥化物,。甲醛可以依次氧化生成甲酸和二氧化碳，甲基重氮羥化物可以分解成烷基重氮離子,，它可以與DNA堿基對(duì)反應(yīng),，使DNA堿基烷基化生成烷基鳥嘌呤并誘發(fā)致癌反應(yīng)。以NDMA為例,，其具體致癌機(jī)理如圖１所示,。

圖1 NDMA的致癌機(jī)理（來源：藥品中N-亞硝胺類有害雜質(zhì)）

并非所有N-亞硝胺類化合物均存在致突變性。隨著對(duì)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)控制的重視,，明確某個(gè)亞硝胺類化合物是否具有致突變性是界定其監(jiān)管限度的關(guān)鍵,，因此，需要對(duì)含有Ｎ-亞硝胺類雜質(zhì)的化合物進(jìn)行遺傳毒性檢測(cè),，評(píng)估其致突變性和致癌性風(fēng)險(xiǎn),。

關(guān)于N-亞硝胺類雜質(zhì)遺傳毒性檢測(cè)的增強(qiáng)Ames試驗(yàn)

Ames試驗(yàn)，又稱細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Bacterial Reverse Mutation Test),，于1975年建立并不斷發(fā)展完善,，至今已成為國(guó)際上通用的遺傳毒理評(píng)價(jià)體系的必檢項(xiàng)目，同時(shí)也是許多遺傳毒理學(xué)新興技術(shù)發(fā)展過程中對(duì)照驗(yàn)證結(jié)果的試驗(yàn)之一,，廣泛應(yīng)用于化合物的致突變性和潛在致癌性的初篩檢驗(yàn),。

EMA最新發(fā)布的“Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal product（EMA Q&As指南）"中提到，對(duì)N-亞硝胺而言,，由于某些N-亞硝胺（如NDMA）在標(biāo)準(zhǔn)Ames試驗(yàn)的條件下靈敏度低,，因此建議采用FDA國(guó)家毒理學(xué)研究中心提供的增強(qiáng)Ames試驗(yàn)（Enhanced Ames Test）的測(cè)定條件。因?yàn)镕DA認(rèn)為,，用于Ames測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)方法可能不足以表征N-亞硝胺的致突變潛力,，在某些情況下會(huì)產(chǎn)生已知致突變亞硝胺的陰性結(jié)果。對(duì)此,，F(xiàn)DA國(guó)家毒理學(xué)研究中心一直在測(cè)試不同的條件,，以開發(fā)增強(qiáng)Ames測(cè)試（Enhanced Ames Test），旨在對(duì)N-亞硝胺雜質(zhì)潛在致突變性提供更可靠的評(píng)估,。

以下為FDA提供的增強(qiáng)Ames試驗(yàn)（Enhanced Ames Test）條件：

需要指出的是，如果在標(biāo)準(zhǔn)的Ames試驗(yàn)中產(chǎn)生了陽性結(jié)果,，則沒有必要使用增強(qiáng)的Ames試驗(yàn)條件進(jìn)行額外的試驗(yàn),。 如果標(biāo)準(zhǔn)Ames試驗(yàn)是陰性結(jié)果，則需要進(jìn)行增強(qiáng)Ames試驗(yàn)檢測(cè),。如果結(jié)果為陰性,，還應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)致突變性試驗(yàn)，因?yàn)閷＜页蓡T一致認(rèn)為,，單一的體外突變?cè)囼?yàn)不足以評(píng)估N-亞硝胺化合物的致癌性,。如果體內(nèi)致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果也是陰性，則必須進(jìn)行專家知識(shí)和全面評(píng)估,。在得出N-亞硝胺類化合物的非致突變性結(jié)論之前,，應(yīng)徹-底評(píng)估其致突變性，因此一些N-亞硝胺類雜質(zhì)是非致突變但致癌的,，這一點(diǎn)必須要引起足夠重視,。

IPHASE相關(guān)產(chǎn)品

正如前文中提到的，N-亞硝胺類雜質(zhì)（N-nitrosamines）產(chǎn)生致癌性的遺傳毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)是其代謝產(chǎn)物,，結(jié)合EMA 關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)問答文件中提到的“增強(qiáng)Ames試驗(yàn)需要使用大鼠肝S9和倉鼠肝S9（Hamster Liver S9）作為代謝活化系統(tǒng)",，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，憑借先進(jìn)的設(shè)備,，專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)的經(jīng)驗(yàn),，繼成功研發(fā)誘導(dǎo)SD大鼠肝S9后，又成功開發(fā)出國(guó)內(nèi)-首-家誘導(dǎo)倉鼠（金黃地鼠）肝S9（Hamster Liver S9）。IPHASE誘導(dǎo)倉鼠（金黃地鼠）肝S9是使用苯-巴比-妥-鈉和β-萘黃酮聯(lián)合誘導(dǎo)倉鼠（金黃地鼠）的肝臟制備而成,，經(jīng)過了無菌檢查,、代謝活性檢測(cè)，并以Ames和染色體畸變?cè)囼?yàn)進(jìn)行質(zhì)控,，結(jié)果顯示誘導(dǎo)倉鼠（金黃地鼠）肝S9與誘導(dǎo)SD大鼠肝S9試驗(yàn)結(jié)果接近,，說明倉鼠（金黃地鼠）肝S9符合標(biāo)準(zhǔn)，可滿足體外遺傳毒理試驗(yàn)需求,。

此外,，IPHASE現(xiàn)已開發(fā)出了遺傳毒性Ames試劑盒、體外染色體畸變?cè)噭┖械纫幌盗袑ｉT用于體外遺傳毒性研究的產(chǎn)品,，助力廣大客戶進(jìn)行體外遺傳毒理學(xué)研究,。

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn),，推出了多領(lǐng)域、多種類的高-端科研試劑,，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具,，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段,，為食品,、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品,，望廣大科研工作者咨詢,。

參考資料：

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