藥物穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)原理和注意事項(xiàng)
藥品的穩(wěn)定性是指其保持理化性質(zhì)和生物學(xué)特性不變的能力。若藥品的穩(wěn)定性差,，發(fā)生降解而引起質(zhì)量變化,，則不僅可能使藥效降低，而且生成的雜質(zhì)還有可能有明顯的毒副作用,，影響藥品使用的安全性與有效性,。
穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度,、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,，為藥品的生產(chǎn)、包裝,、貯存,、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期,，保證用藥安全,。
一、穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求
要求1: 影響因素試驗(yàn)用1批供試品進(jìn)行（原料藥或制劑）,。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)要求用3批供試品進(jìn)行,。
要求2: 原料藥供試品應(yīng)是達(dá)到一定規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量;原料藥合成工藝路線,、方法,、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。
要求3: 藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品,，其處方和工藝與大生產(chǎn)一致,。藥物制劑，如片劑或膠囊劑,，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模,，至少應(yīng)為10000片或粒,。大體積包裝的制劑，如靜脈注射液等,，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍,。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量,，根據(jù)具體情況另定,。
要求4: 供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)童標(biāo)準(zhǔn)一致。
要求5: 加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致,。原料藥所用包裝應(yīng)采用模擬小桶,，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的產(chǎn)品僅可用作輔助性穩(wěn)定性預(yù)試驗(yàn),。
要求6: 研究藥物穩(wěn)定性,，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確,、精密,、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法,，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證,，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性,。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì),，特別是降解產(chǎn)物的檢查和鑒定,。
要求7: 由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故藥品注冊申請人應(yīng)在獲得批準(zhǔn)后,，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)人規(guī)模生產(chǎn)時(shí),，對最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。
二,、原料藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)
1,、原料藥物
（1）影響因素試驗(yàn)
影響因素試驗(yàn)是將藥品置于比加速試驗(yàn)更為劇烈的條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性考察。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性,，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝,，,、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化,，應(yīng)考慮其潛在的危害性,，必要時(shí)應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析，匯智泰康可提供降解產(chǎn)物推斷與含量檢測服務(wù),。
(2）加速試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行,。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性,，為制劑設(shè)計(jì),、包裝、運(yùn)輸,、貯存提供必要的資料,。
(3）長期試驗(yàn)
長期試驗(yàn)是將藥物置于接近實(shí)際貯存的條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性考察，目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù),。
2,、藥物制劑
藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥物穩(wěn)定性有關(guān)資料,，特別了解溫度,、濕度、光線對原料藥物穩(wěn)定性的影響,，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中,，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥物的試驗(yàn)方法,，進(jìn)行影響因素試驗(yàn),、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。
（1）影響因素試驗(yàn)
藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件,。
（2）加速試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行,，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性,，為處方設(shè)計(jì),、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究,、包裝改進(jìn),、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料,。
（3）長期試驗(yàn)
長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。
三,、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目
原料藥物及主要?jiǎng)┬偷闹攸c(diǎn)考察項(xiàng)目見附表,，表中未列人的考察項(xiàng)目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂,。
劑型 | 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 | 劑型 | 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 |
原料藥 | 性狀,、熔點(diǎn)、含量,、有關(guān)物質(zhì),、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目 | 口服乳劑 | 性狀,、含量、分層現(xiàn)象,、有關(guān)物質(zhì) |
片劑 | 性狀,、含量、有關(guān)物質(zhì),、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度 | 口服混懸劑 | 性狀,、含量、沉降體積比,、有關(guān)物質(zhì),、再分散性 |
膠囊劑 | 性狀、含量,、有關(guān)物質(zhì),、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分,，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀 | 散劑 | 性狀,、含量、粒度,、有關(guān)物質(zhì),、外觀均勻度 |
注射劑 | 性狀、含量,、pH值,、可見異物、不溶性微粒,、有關(guān)物質(zhì),，應(yīng)考察無菌 | 氣霧劑 | 遞送劑量均一性、微粒子劑量,、有關(guān)物質(zhì),、每瓶總撳次、噴出總量,、噴射速率 |
栓劑 | 性狀,、含量、融變時(shí)限,、有關(guān)物質(zhì) | 吸入制劑 | 遞送劑量均一性,、徽細(xì)粒子劑量 |
軟膏劑 | 性狀、均勻性,、含量,、粒度、有關(guān)物質(zhì) | 噴霧劑 | 每瓶總吸次、每噴噴量,、每噴主藥含量,、遞送速率和遞送總量、微細(xì)粒子劑量 |
乳膏劑 | 性狀,、均勻性,、含量、粒度,、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象 | 顆粒劑 | 性狀,、含量,、粒度、有關(guān)物質(zhì),、溶化性或溶出度或釋放度 |
糊劑 | 性狀,、均勻性、含量,、粒度,、有關(guān)物質(zhì) | 貼劑（透皮貼劑） | 性狀、含量,、有關(guān)物質(zhì),、釋放度、黏附力 |
凝膠劑 | 性狀,、均勻性,、含量、有關(guān)物質(zhì),、粒度,，乳膠劑、應(yīng)檢查分層現(xiàn)象 | 沖洗劑,、洗劑,、灌腸劑 | 性狀、含量,、有關(guān)物質(zhì),、分層現(xiàn)象(乳狀型) 、分散性(混懸型),、沖洗劑應(yīng)考察無菌性狀 |
眼用制劑 | 如為溶液,，應(yīng)考察性狀、可見異物,、含量,、pH值、有關(guān)物質(zhì);如為混懸液，還應(yīng)考察粒度,、再分散性; 洗眼劑還應(yīng)考察無菌:眼丸劑應(yīng)考察粒度與無菌 | 搽劑,、涂劑、涂膜劑 | 性狀,、含量,、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象(乳狀型) ,、分散性(混懸型),，涂膜劑還應(yīng)考察成膜性 |
丸劑 | 性狀、含量,、有關(guān)物質(zhì),、溶散時(shí)限 | 耳用制劑 | 性狀、含量,、有關(guān)物質(zhì),，耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查 |
糖漿劑 | 性狀,、含量,、澄清度、相對密度,、有關(guān)物質(zhì),、pH值 | 鼻用制劑 | 性狀、pH值,、含量,、有關(guān)物質(zhì)，鼻用散劑,、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查 |
口服溶液劑 | 性狀,、含量、澄清度,、有關(guān)物質(zhì) |
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注：有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）應(yīng)說明其生成產(chǎn)物的數(shù)目及量的變化,，如有可能應(yīng)說明有關(guān)物質(zhì)中何者為原料中的中間體，何者為降解產(chǎn)物,，穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物,。
四：穩(wěn)定性試驗(yàn)的分析方法與要求
適用于藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品質(zhì)量檢測的分析方法稱為穩(wěn)定性指示分析法。穩(wěn)定性指示分析法應(yīng)該能夠準(zhǔn)確檢測出藥物原料和制劑的質(zhì)量隨著穩(wěn)定性試驗(yàn)考察因素的作用和時(shí)間的延長而可能出現(xiàn)的變化,。穩(wěn)定性指示分析法應(yīng)能夠不受降解產(chǎn)物,、工藝雜質(zhì)、賦形劑或其他潛在雜質(zhì)的影響,，而準(zhǔn)確測定藥物中的活性成分,，并能夠定性和（或）定量地監(jiān)測藥物中的雜質(zhì)（包括降解產(chǎn)物）,。
穩(wěn)定性試驗(yàn)中所用的含量測定方法應(yīng)當(dāng)具備穩(wěn)定性指示能力。如果所用含量測定方法的專屬性不能滿足穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求,，則必須增加能夠進(jìn)行雜質(zhì)(包括降解產(chǎn)物)定性和定量監(jiān)測的分析方法對其進(jìn)行補(bǔ)充,。所以，常用的穩(wěn)定性指示分析法主要是色譜分析法,，如PLC,，HPTLC等。穩(wěn)定性指示分析法建立時(shí),，為了保障其適用性,，通常均要求在試驗(yàn)樣品的制備、分析條件的建立和試驗(yàn)方法的驗(yàn)證3個(gè)方面進(jìn)行全面的試驗(yàn)研究,。
1,、試驗(yàn)樣品的制備
試驗(yàn)樣品包括：起始原料、中間體,，粗品原料、藥物成品,，以及將藥物經(jīng)過破壞（苛性）處理使主成分含量下降約5%~20%而包含分降解產(chǎn)物的樣品,。對于復(fù)方制劑，則需要對各藥效成分既分別又合并進(jìn)行破壞處理,。
常用的破壞處理方法是將藥物固體和（或）其適宜的溶液置于比加速和影響因素試驗(yàn)更為劇烈的條件下進(jìn)行破壞,，生成分降解產(chǎn)物。這樣既可以滿足考察穩(wěn)定性指示分析法適用性的需要,，又可以建立藥物的分降解行為與途徑,，鑒定可能的分降解產(chǎn)物，并獲得藥物的內(nèi)在穩(wěn)定性特征,。
從而為預(yù)測藥物在貯藏過程中可能出現(xiàn)的分降解產(chǎn)物,，并為藥物的生產(chǎn)制備工藝、制劑處方工藝,、包裝與貯藏等條件的優(yōu)化與建立提供參考,。
藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)有差異,，其分降解行為也常常不同,。水解、氧化,、異構(gòu)化或聚合等,，是藥物分降解的主要途徑，并有可能出現(xiàn)多途徑降解,。所以,，常用的破壞處理方法包括水解、氧化、高溫和光照等,。當(dāng)藥物在通常的溶劑條件下的溶解度不合適時(shí),，還可以添加適宜的有機(jī)溶劑助溶，以便有效地產(chǎn)生分降解反應(yīng),。
破壞處理時(shí),，需同時(shí)制備:空白溶劑或輔料、平行破壞處理的空白溶劑或輔料,、未經(jīng)破壞處理的樣品,、平行破壞處理的單組分樣品，以便識別和鑒定分降解產(chǎn)物及其來源,。并可適當(dāng)增減調(diào)整破壞處理的程度,，以便獲得破壞程度適宜的降解樣品。對于具有手性,、多晶型或順反異構(gòu)的藥物,，還須特別考察破壞處理過程中的手性、晶型或異構(gòu)的轉(zhuǎn)化,。
2,、分析方法的建立
常用的穩(wěn)定性指示分析法均為具有良好分離能力和專屬性的色譜方法。為了檢驗(yàn)穩(wěn)定性指示分析法的專屬性和適用性,，應(yīng)采用起始原料,、中間體、粗品原料及藥物經(jīng)過破壞處理生成分降解產(chǎn)物的樣品,，進(jìn)行分離效能的考察,，確保所使用的方法滿足藥物中活性成分的專屬與準(zhǔn)確測定要求，滿足有關(guān)物質(zhì)的定性和（或）定量檢査的要求,。
所以,，在穩(wěn)定性指示色譜測定條件的建立過程中，必須對主成分峰以及需要逐一進(jìn)行定量測定的所有特定雜質(zhì)峰,，分別采用適宜的手段進(jìn)行專屬性的確證,。專屬性確證常用的方法包括：色譜峰純度PDA或MS鑒定的直接檢查法；改變色謂條件或色譜系統(tǒng),，考察和比較色譜峰分離的間接檢查法,；以及添加雜質(zhì)對照的驗(yàn)證檢查法。
由于分降解產(chǎn)物與藥物活性成分常常具有明顯的理化和色譜行為差異,，所以,，在藥物雜質(zhì)檢查和穩(wěn)定性指示分析測定中，梯度HPLC 的使用巳變得越來越廣泛,。例如,，ChP中阿司匹林的有關(guān)物質(zhì)檢查,，自ChP2010即采用了梯度HPLC，而在ChP2005相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中,，除游離水楊酸外,，沒有進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的檢查。
當(dāng)然,，穩(wěn)定性指示分析法并不一定要使破壞產(chǎn)生的所有分降解產(chǎn)物均能夠獲得專屬的分離,。尤其是那些已經(jīng)證明在加速和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中不可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，在穩(wěn)定性指示分析法建立時(shí),，可以不予考慮,。
匯智泰康分析方法建立步驟：
3、試驗(yàn)方法的驗(yàn)證
匯智泰康可根據(jù)穩(wěn)定性指示分析法的類型不同,，分別對方法的專屬性、線性和范圍,、精密度,、準(zhǔn)確度、靈敏度和耐用性等進(jìn)行必要的驗(yàn)證,，結(jié)果應(yīng)與選用方法的類型相適宜,。
參考材料：
1、原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則
2,、藥品注冊管理辦法（局令第28號）附件二
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