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清潔驗證是現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP,，Current Good Manufacturing Practices）的重要組成部分，旨在保證藥品的純度,、質(zhì)量,、療效?；颊叩陌踩冀K是最重要的,。多年來，法規(guī)始終要求對清潔過程進行驗證,。然而許多廠商至今仍然沿用傳統(tǒng)方法,，即提取淋洗水和擦拭棉簽樣品，然后在實驗室分析總有機碳（TOC）和電導率,，以達到法規(guī)要求,。

傳統(tǒng)的清潔驗證方法雖然合規(guī),，卻十分耗時，錯誤機率大,，資本設備利用率低,。目前行業(yè)將在線清潔驗證視為更有效、更可持續(xù)的清潔驗證和確認方法,。

本文簡要介紹Sievers分析儀提供的解決方案,，即使用Sievers^® M9分析儀來分析TOC和電導率，進行精準,、清晰,、嚴謹?shù)那鍧嶒炞C和確認。

傳統(tǒng)上,，清潔驗證和確認是通過手動取樣和實驗室分析來完成的,，其工作流程在質(zhì)量和效率方面有下列明顯缺點：

FDA于2004年發(fā)布了“過程分析技術（PAT,，Process Analytical Technology）"指導文件¹,。該文件包括非約束性建議，鼓勵cGMP廠家按照過程分析技術來理解工藝,、控制工藝,、持續(xù)證明設備的清潔驗證狀態(tài)。過程分析技術允許實時測量所需的質(zhì)量特性,。有了這些實時數(shù)據(jù)，就能掌握和證明清潔驗證的狀態(tài),，而無需進行人工取樣或?qū)嶒炇曳治觥?/p>

過程分析技術根據(jù)質(zhì)量特性的測量結(jié)果來評估清潔度,，而非僅僅對預定的時間點進行測量,。公司采用過程分析技術，能夠優(yōu)化清潔驗證工藝,，節(jié)省清潔的時間,、用料和用水，減少設備停機時間和人為錯誤,。過程分析技術同樣受FDA的嚴格監(jiān)管,，因此用來評估清潔度和放行設備的清潔工藝系統(tǒng)必須經(jīng)過充分驗證并符合規(guī)則標準，這一點至關重要,。

在選擇合適的在線技術時,，必須清楚了解相關的應用和法規(guī)。為了充分發(fā)揮過程分析技術的實時放行設備的作用,，必須使用經(jīng)過驗證的儀器,，儀器必須滿足合規(guī)性、方法驗證,、數(shù)據(jù)安全等方面的要求,。

大多數(shù)在線TOC分析儀都用電導率來測量碳含量。Sievers TOC分析儀（例如Sievers M9分析儀）就是碳分析儀,，用透氣膜將干擾性化合物與CO₂分離,，從而準確測量碳含量。此技術能夠確保測量的準確性和精確性,。

傳感器測量氧化前后的電導率,。雖然許多TOC儀器都以某種方式測量氧化前后的電導率，但在傳感器測量的結(jié)果電導率中,，沒有將干擾性離子分離出去,。TOC引起電導率變化，但碳以外的其它物質(zhì)也能引起電導率變化,。如果樣品中含有干擾性物質(zhì)（比如在清潔過程中常見的干擾物）,，就會產(chǎn)生報數(shù)偏高或偏低的情況。（見圖1）

圖1：淋洗樣品中也可能含有原料藥,、降解物,、清潔劑、賦形劑,，與有機碳分子鍵合的分子也容易被氧化,。

有了總有機碳,、無機碳,、電導率這三種數(shù)據(jù)，就能全面掌握清潔工藝,?？梢酝瑫r評估這三種質(zhì)量特性，從而優(yōu)化工藝,、排除故障,、或調(diào)查不合格結(jié)果（OOS，Out-of-Specification）,。一旦在驗證數(shù)據(jù)中確定了各個質(zhì)量特性的控制范圍,，就能快速識別和糾正偏離工藝控制范圍或規(guī)格的錯誤。也可以同時使用這些數(shù)據(jù)來調(diào)查故障根源,，如圖2所示,。

圖2：同時使用TOC、無機碳,、電導率,，能夠改善對不符合趨勢結(jié)果的監(jiān)測，并有助于調(diào)查故障根源

為了演示M9分析儀與原位清洗（CIP，Clean-In-Place）工作站的整合與通信,，以實時進行在線分析和報告數(shù)據(jù),，位于科羅拉多州博爾德市的Sievers分析儀開發(fā)實驗室將Sievers M9便攜式TOC分析儀與原位清洗站整合在一起（圖3）。

實驗室模仿廠家普遍采用的清潔工藝,，調(diào)整了流量、壓力,、時間,、清潔方法。最終方案依照廠家所面臨的復雜取樣過程,，無論對于時間,、體積、或壓力等限制,，Sievers M9分析儀都能與組件成功整合,，自動進行加壓取樣或非加壓取樣。

還需注意,，M9便攜式分析儀與M9實驗室型分析儀采用相同的技術,。當從實驗室分析轉(zhuǎn)向在線分析時，相同的M9技術能夠簡化方法轉(zhuǎn)移過程,，無需再進行整套的方法驗證,。

圖3：整合了原位清洗工作站的Sievers M9便攜式TOC分析儀進行實時淋洗分析。

在分析樣品時,，必須考慮樣品流路中的微生物污染風險,，并采取措施降低這種風險。Sievers M9分析儀能夠在不使用額外部件或工藝的情況下降低樣品流路中微生物污染的風險,。

在清潔循環(huán)之間,，分析儀用氣動閥和干凈的壓縮空氣來干燥樣品流路。取樣組件和M9的“集成在線取樣系統(tǒng)（iOS,，Integrated Online Sampler）"都能耐受cGMP工藝常用的滅菌蒸汽,、熱水、腐蝕性清潔劑等,。當采用Sievers M9在線清潔驗證配置時,，分析儀可以用干凈的壓縮空氣吹干樣品流路，使樣品流路保持清潔,、干燥,，為下一次分析做好準備。這種在線清潔驗證的系統(tǒng)整合為管控和降低污染風險提供了自動化的解決方案,。

Sievers M9與原位清洗系統(tǒng)相整合的在線清潔驗證技術,，為合規(guī)性達標提供了精準而有力的方法。Sievers驗證支持包第一和第二冊滿足儀器合規(guī)所需的全部要求,，能夠確保測量數(shù)據(jù)的準確性,，可以用來釋放關鍵性cGMP設備,。

數(shù)據(jù)可靠性始終是cGMP廠家所關注的重要議題。配置了DataGuard軟件的Sievers M9 TOC分析儀滿足聯(lián)邦法規(guī)21 CFR PART 11以及數(shù)據(jù)可靠性準則的全部要求,。具有可修改權限的各種用戶級別確保所有用戶都有正確的訪問級別,。審計追蹤能夠捕獲任何人在儀器上執(zhí)行的任何操作活動，其中包括執(zhí)行的時間和用戶信息,。數(shù)據(jù),、方法、審計追蹤都是不能更改或刪除的,。DataGuard允許以符合數(shù)據(jù)可靠性規(guī)則的方式來分析,、存儲、傳輸實時數(shù)據(jù),。

隨著生產(chǎn)需求不斷增加,，越來越多的廠家采用過程分析技術來改善運營效率和精益生產(chǎn)流程。在線清潔驗證幫助廠家掌握工藝,、控制流程,、管理風險、提升效率,、優(yōu)化生產(chǎn),，而這些都是實驗室監(jiān)測所無法做到的。

Sievers M9提供精確的,、準確的,、定量的、耐用的分析技術,，能夠充分利用清潔驗證數(shù)據(jù),。這些經(jīng)過驗證的精準分析數(shù)據(jù)，可以用來以符合數(shù)據(jù)可靠性規(guī)則的方式進行重要決策,、實時放行設備,、排查故障、優(yōu)化清潔工藝,。

Sievers分析儀為廠家的在線清潔驗證提供專業(yè)的解決方案,，其中包括提供儀器、驗證,、合規(guī)支持,、技術服務、不合格結(jié)果（OOS,，Out of Specification）支持,、提供標樣、安裝組件、應用支持等,。