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清潔驗(yàn)證是現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP，Current Good Manufacturing Practices）的重要組成部分,，旨在保證藥品的純度,、質(zhì)量、療效,?；颊叩陌踩冀K是最重要的。多年來(lái),，法規(guī)始終要求對(duì)清潔過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證,。然而許多廠商至今仍然沿用傳統(tǒng)方法，即提取淋洗水和擦拭棉簽樣品,，然后在實(shí)驗(yàn)室分析總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率,，以達(dá)到法規(guī)要求。

傳統(tǒng)的清潔驗(yàn)證方法雖然合規(guī),，卻十分耗時(shí),，錯(cuò)誤機(jī)率大，資本設(shè)備利用率低,。目前行業(yè)將在線清潔驗(yàn)證視為更有效,、更可持續(xù)的清潔驗(yàn)證和確認(rèn)方法,。

本文簡(jiǎn)要介紹Sievers分析儀提供的解決方案，即使用Sievers^® M9分析儀來(lái)分析TOC和電導(dǎo)率,，進(jìn)行精準(zhǔn),、清晰、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那鍧嶒?yàn)證和確認(rèn),。

傳統(tǒng)上,，清潔驗(yàn)證和確認(rèn)是通過(guò)手動(dòng)取樣和實(shí)驗(yàn)室分析來(lái)完成的，其工作流程在質(zhì)量和效率方面有下列明顯缺點(diǎn)：

FDA于2004年發(fā)布了“過(guò)程分析技術(shù)（PAT,，Process Analytical Technology）"指導(dǎo)文件¹。該文件包括非約束性建議,，鼓勵(lì)cGMP廠家按照過(guò)程分析技術(shù)來(lái)理解工藝,、控制工藝、持續(xù)證明設(shè)備的清潔驗(yàn)證狀態(tài),。過(guò)程分析技術(shù)允許實(shí)時(shí)測(cè)量所需的質(zhì)量特性,。有了這些實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，就能掌握和證明清潔驗(yàn)證的狀態(tài),，而無(wú)需進(jìn)行人工取樣或?qū)嶒?yàn)室分析,。

過(guò)程分析技術(shù)根據(jù)質(zhì)量特性的測(cè)量結(jié)果來(lái)評(píng)估清潔度，而非僅僅對(duì)預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量,。公司采用過(guò)程分析技術(shù),，能夠優(yōu)化清潔驗(yàn)證工藝，節(jié)省清潔的時(shí)間,、用料和用水,，減少設(shè)備停機(jī)時(shí)間和人為錯(cuò)誤。過(guò)程分析技術(shù)同樣受FDA的嚴(yán)格監(jiān)管,，因此用來(lái)評(píng)估清潔度和放行設(shè)備的清潔工藝系統(tǒng)必須經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證并符合規(guī)則標(biāo)準(zhǔn),，這一點(diǎn)至關(guān)重要。

在選擇合適的在線技術(shù)時(shí),，必須清楚了解相關(guān)的應(yīng)用和法規(guī),。為了充分發(fā)揮過(guò)程分析技術(shù)的實(shí)時(shí)放行設(shè)備的作用，必須使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的儀器,，儀器必須滿足合規(guī)性,、方法驗(yàn)證、數(shù)據(jù)安全等方面的要求,。

大多數(shù)在線TOC分析儀都用電導(dǎo)率來(lái)測(cè)量碳含量,。Sievers TOC分析儀（例如Sievers M9分析儀）就是碳分析儀，用透氣膜將干擾性化合物與CO₂分離,，從而準(zhǔn)確測(cè)量碳含量,。此技術(shù)能夠確保測(cè)量的準(zhǔn)確性和精確性。

傳感器測(cè)量氧化前后的電導(dǎo)率,。雖然許多TOC儀器都以某種方式測(cè)量氧化前后的電導(dǎo)率,，但在傳感器測(cè)量的結(jié)果電導(dǎo)率中，沒(méi)有將干擾性離子分離出去,。TOC引起電導(dǎo)率變化,，但碳以外的其它物質(zhì)也能引起電導(dǎo)率變化。如果樣品中含有干擾性物質(zhì)（比如在清潔過(guò)程中常見的干擾物）,，就會(huì)產(chǎn)生報(bào)數(shù)偏高或偏低的情況,。（見圖1）

圖1：淋洗樣品中也可能含有原料藥、降解物,、清潔劑,、賦形劑，與有機(jī)碳分子鍵合的分子也容易被氧化,。

有了總有機(jī)碳、無(wú)機(jī)碳,、電導(dǎo)率這三種數(shù)據(jù),，就能全面掌握清潔工藝?？梢酝瑫r(shí)評(píng)估這三種質(zhì)量特性,，從而優(yōu)化工藝、排除故障,、或調(diào)查不合格結(jié)果（OOS,，Out-of-Specification）。一旦在驗(yàn)證數(shù)據(jù)中確定了各個(gè)質(zhì)量特性的控制范圍,，就能快速識(shí)別和糾正偏離工藝控制范圍或規(guī)格的錯(cuò)誤,。也可以同時(shí)使用這些數(shù)據(jù)來(lái)調(diào)查故障根源，如圖2所示,。

圖2：同時(shí)使用TOC,、無(wú)機(jī)碳、電導(dǎo)率,，能夠改善對(duì)不符合趨勢(shì)結(jié)果的監(jiān)測(cè),，并有助于調(diào)查故障根源

為了演示M9分析儀與原位清洗（CIP，Clean-In-Place）工作站的整合與通信,，以實(shí)時(shí)進(jìn)行在線分析和報(bào)告數(shù)據(jù),，位于科羅拉多州博爾德市的Sievers分析儀開發(fā)實(shí)驗(yàn)室將Sievers M9便攜式TOC分析儀與原位清洗站整合在一起（圖3）。

實(shí)驗(yàn)室模仿廠家普遍采用的清潔工藝,，調(diào)整了流量,、壓力,、時(shí)間、清潔方法,。最終方案依照廠家所面臨的復(fù)雜取樣過(guò)程,，無(wú)論對(duì)于時(shí)間、體積,、或壓力等限制，Sievers M9分析儀都能與組件成功整合,，自動(dòng)進(jìn)行加壓取樣或非加壓取樣,。

還需注意，M9便攜式分析儀與M9實(shí)驗(yàn)室型分析儀采用相同的技術(shù),。當(dāng)從實(shí)驗(yàn)室分析轉(zhuǎn)向在線分析時(shí),，相同的M9技術(shù)能夠簡(jiǎn)化方法轉(zhuǎn)移過(guò)程，無(wú)需再進(jìn)行整套的方法驗(yàn)證,。

圖3：整合了原位清洗工作站的Sievers M9便攜式TOC分析儀進(jìn)行實(shí)時(shí)淋洗分析,。

在分析樣品時(shí)，必須考慮樣品流路中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn),，并采取措施降低這種風(fēng)險(xiǎn),。Sievers M9分析儀能夠在不使用額外部件或工藝的情況下降低樣品流路中微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

在清潔循環(huán)之間,，分析儀用氣動(dòng)閥和干凈的壓縮空氣來(lái)干燥樣品流路,。取樣組件和M9的“集成在線取樣系統(tǒng)（iOS，Integrated Online Sampler）"都能耐受cGMP工藝常用的滅菌蒸汽,、熱水,、腐蝕性清潔劑等。當(dāng)采用Sievers M9在線清潔驗(yàn)證配置時(shí),，分析儀可以用干凈的壓縮空氣吹干樣品流路,，使樣品流路保持清潔、干燥,，為下一次分析做好準(zhǔn)備,。這種在線清潔驗(yàn)證的系統(tǒng)整合為管控和降低污染風(fēng)險(xiǎn)提供了自動(dòng)化的解決方案。

Sievers M9與原位清洗系統(tǒng)相整合的在線清潔驗(yàn)證技術(shù),，為合規(guī)性達(dá)標(biāo)提供了精準(zhǔn)而有力的方法,。Sievers驗(yàn)證支持包第一和第二冊(cè)滿足儀器合規(guī)所需的全部要求，能夠確保測(cè)量數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,，可以用來(lái)釋放關(guān)鍵性cGMP設(shè)備,。

數(shù)據(jù)可靠性始終是cGMP廠家所關(guān)注的重要議題。配置了DataGuard軟件的Sievers M9 TOC分析儀滿足聯(lián)邦法規(guī)21 CFR PART 11以及數(shù)據(jù)可靠性準(zhǔn)則的全部要求,。具有可修改權(quán)限的各種用戶級(jí)別確保所有用戶都有正確的訪問(wèn)級(jí)別,。審計(jì)追蹤能夠捕獲任何人在儀器上執(zhí)行的任何操作活動(dòng),，其中包括執(zhí)行的時(shí)間和用戶信息。數(shù)據(jù),、方法,、審計(jì)追蹤都是不能更改或刪除的。DataGuard允許以符合數(shù)據(jù)可靠性規(guī)則的方式來(lái)分析,、存儲(chǔ),、傳輸實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)。

隨著生產(chǎn)需求不斷增加,，越來(lái)越多的廠家采用過(guò)程分析技術(shù)來(lái)改善運(yùn)營(yíng)效率和精益生產(chǎn)流程,。在線清潔驗(yàn)證幫助廠家掌握工藝、控制流程,、管理風(fēng)險(xiǎn),、提升效率、優(yōu)化生產(chǎn),，而這些都是實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)所無(wú)法做到的,。

Sievers M9提供精確的、準(zhǔn)確的,、定量的,、耐用的分析技術(shù)，能夠充分利用清潔驗(yàn)證數(shù)據(jù),。這些經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的精準(zhǔn)分析數(shù)據(jù),，可以用來(lái)以符合數(shù)據(jù)可靠性規(guī)則的方式進(jìn)行重要決策、實(shí)時(shí)放行設(shè)備,、排查故障,、優(yōu)化清潔工藝。

Sievers分析儀為廠家的在線清潔驗(yàn)證提供專業(yè)的解決方案,，其中包括提供儀器,、驗(yàn)證、合規(guī)支持,、技術(shù)服務(wù),、不合格結(jié)果（OOS，Out of Specification）支持,、提供標(biāo)樣,、安裝組件、應(yīng)用支持等,。